Dr. Kerr:
Ich begrüße Sie bei CME auf ReachMD. Ich bin Dr. Kerr. Meine Gäste sind heute Dr. Leighl und Dr. Cho.

Dr. Cho, können Sie uns etwas über die aktuellen Wirksamkeitsdaten zu EGFRm-NSCLC sagen, die neue Therapiemöglichkeiten eröffnen?

Dr. Cho:
Ja, gerne. In der FLAURA-Studie wurde in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem NSCLC mit EGFRm mit Osimertinib, einem EGFR-TKI der dritten Generation, im Vergleich mit einem EGFR-TKI der ersten Generation eine signifikante Verbesserung von PFS und OS erzielt.

In der folgenden FLAURA2-Studie verlängerte Osimertinib plus Chemotherapie das PFS und die Ansprechdauer gegenüber einer Monotherapie mit Osimertinib bei EGFRm-NSCLC deutlich. Im Kombinationsarm zeigte sich bei mehr Patienten eine schwere Toxizität vom Grad 3 oder höher. Osimertinib in Kombination mit Chemotherapie wirkte sich tendenziell positiv auf das OS aus.

In der MARIPOSA-Studie wurde Amivantamab plus Lazertinib mit Osimertinib bei nicht vorbehandeltem EGFRm-NSCLC verglichen. Im Vergleich zu Osimertinib verbesserte Amivantamab plus Lazertinib das PFS bei der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem NSCLC mit EGFRm signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,7. Zusätzlich ergab sich für Amivantamab plus Lazertinib für die Patienten ein Vorteil gegenüber Osimertinib – unabhängig vom Hirnmetastasen-Status. Die Kombination erzielte eine anhaltendere Wirkung. Infolge der MARIPOSA-Studie erhielten Amivantamab plus Lazertinib von der US-amerikanischen FDA, der EMA und anderen Zulassungsbehörden die Zulassung als Erstlinientherapie.

Vor kurzem ergab eine abschließende OS-Analyse, dass Amivantamab plus Lazertinib im Vergleich zur Monotherapie mit Osimertinib die Sterblichkeit signifikant um 25 % reduziert. Es wird erwartet, dass diese Kombination im Vergleich zu Osimertinib das mediane Gesamtüberleben um mehr als 1 Jahr verlängert. Im Kombinationsarm waren etwa 60 % der Patienten nach 3 Jahren noch am Leben. Doppelt so viele Patienten, die Amivantamab plus Lazertinib erhielten, waren nach 3 Jahren intrakraniell progressionsfrei und zeigten eine längere intrakranielle Ansprechdauer gegenüber Osimertinib.

Die Erstlinientherapie von EGFRm-NSCLC birgt häufig hohe Risikofaktoren, weil die Prognose schlecht ist. Amivantamab in Kombination mit Lazertinib verbesserte das PFS im Vergleich zu Osimertinib in diesen Hochrisikogruppen mit Metastasen in Gehirn und Leber, p53-Begleitmutation, nachweisbarer ctDNA bei Studienbeginn und keiner ctDNA-Clearance in Woche 9 signifikant. Auffällig ist, dass fast 90 % der Patienten mit EGFRm-NSCLC in der Erstlinie mindestens 1 Hochrisikomerkmal und bei Osimertinib ein PFS von nur etwa 1 Jahr aufwiesen.

Nach Progression bei der Erstlinientherapie mit Osimertinib verbesserte Amivantamab plus Chemotherapie das PFS im Vergleich zur Chemotherapie allein und ist nun für diese Indikation zugelassen.

Dr. Leighl:
Nach der Gewinnung und Veröffentlichung dieser neuen Daten war es toll zu sehen, dass sie weltweit in den Leitlinien berücksichtigt wurden – NCCN, ASCO und auch ESMO in den aktualisierten Leitlinien. Die Herausforderung für uns Ärzte besteht darin, jetzt, wo wir verstärkt behandeln können, zu verstehen, wer intensivierte Therapien und wer weiterhin nur einen TKI erhalten sollte, sei es Osimertinib oder ein anderer TKI der dritten Generation. Das Gleiche gilt auch innerhalb der intensivierten Therapie: wer sollte Osimertinib plus Chemotherapie erhalten und wer diese chemofreie Kombination Amivantamab-Lazertinib. Natürlich ist das zum Teil eine Finanzierungsfrage, teilweise eine Frage der persönlichen Bereitschaft, aber auch eine Frage des ausführlichen Dialogs mit den Patienten.

Dr. Kerr:
Sicher, einer der interessanten Aspekte dieser Daten ist die zunehmende Bedeutung bestimmter Prognosefaktoren und die Frage, wie diese in die Entscheidung einfließen können, die Therapie auszuweiten. Und in dem speziellen Zusammenhang, über den wir heute sprechen, scheint sich die p53-Begleitmutation negativ auf die Prognose auszuwirken.

Und natürlich ist ein allgemeines Phänomen die fehlende ctDNA-Clearance oder der Nachweis von ctDNA zu Therapiebeginn. Das wiederum stellt natürlich eine besondere Herausforderung für das Labor dar, denn es ist ein weiterer Faktor, der in den Biomarker-Tests berücksichtigt werden muss, bevor die Therapieplanung erfolgt.