Dr. Jhaveri: 
Isto é a formação contínua na ReachMD. Eu sou a Dra. Komal Jhaveri, oncologista especialista em mama no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova Iorque. E hoje, examinarei as necessidades não atendidas em terapia endócrina para tratar recetores hormonais positivos, cancro da mama metastático HER2-negativo.

Agora, deixem-me começar por dizer que, quando pensamos na sinalização de recetores hormonais, o recetor de estrogénio consiste efetivamente em 3 domínios: um domínio de função de ativação 1, um domínio de ligação ao ADN e um domínio de ligação ao ligando, que também se chama AF-2, ou domínio da função activadora-2. E este recetor hormonal, ou recetor de estrogénio, é complexado com HSP90, que mantém o recetor num estado desligado. Agora, quando o estradiol se liga ao domínio de ligação do ligando, desencadeia a libertação da HSP90, causando a dimerização do recetor e a ligação ao ADN. Este envolvimento do ADN provoca recrutamento coordenado de cofatores e maquinaria transcricional, que causa mudanças na expressão de genes. E, certamente, o recetor de estrogénio é o alvo mais importante quando se trata do tratamento do cancro da mama RE-positivo, com muitas estratégias aprovadas para reduzir este estrogénio.

Como é que fazemos isso? Podemos consegui-lo utilizando inibidores de aromatase, que inibem a conversão de androgénios em estrogénios através da inibição da enzima aromatase. Podemos consegui-lo com moduladores do recetor de estrogénio sérico, como o tamoxifeno, que funciona, efetivamente, de uma forma específica para cada tecido. Atua como um antagonista de RE na mama e funciona como um agonista de RE no útero, causando um declínio nesta maquinaria transcricional de RE ou na transcrição de RE a jusante. E, por último, mas não menos importante, temos um degradador do recetor de estrogénio sérico, ou desregulador, que não só inibe a transcrição de RE, como também degrada o próprio recetor de estrogénio.

Agora, apesar de terapias antiestrogénio serem muito, muito eficazes e serem muito benéficas na clínica para os nossos doentes, infelizmente, a resistência é inevitável. E existem várias vias de sinalização em rede que explicam a resistência endócrina, incluindo a via da ciclina D, a via PI3K/AKT/mTOR e, depois, mutações no próprio recetor de estrogénio, que é a mutação de ESR1, que é o que está em foco na discussão de hoje.

Então, o que acontece é que pode haver, sob a pressão seletiva de inibidores da aromatase, ativação de via dependente de estrogénio, mas independente de ligandos, e isto deve-se a mutações de ESR1.

Portanto, tem sido realmente um desafio que enfrentámos na clínica, onde sabemos que não se trata de outros mecanismos ou outras células estaminais que estão a causar resistência endócrina, mas está a ser criado um novo alvo. Mas o tumor continua dependente de RE e precisamos de novos agentes endócrinos para superar este novo problema de resistência endócrina, este novo alvo, que é a mutação de ESR1.

Além destes mecanismos de resistência endócrina, existem também limitações das nossas atuais terapias aprovadas, que não se limitam necessariamente ao seu perfil de toxicidade, mas também podem ser desafiados pelas limitações farmacológicas. Por exemplo, pensa-se que o tamoxifeno é um supressor de RE pobre. E, claro, tem toxicidades próprias, incluindo 1% de risco de desenvolver coágulos sanguíneos, de cancro do útero.

Os inibidores da aromatase têm certamente os seus próprios perfis de toxicidade e, como dissemos, sob a sua pressão seletiva, está o aparecimento destas mutações ESR1. E, por último, mas não menos importante, o fulvestrant é afetado pela falta de biodisponibilidade oral. Também depende da dose no que respeita à sua eficácia, mas não podemos ir mais alto do que a dose intramuscular de 500 mg. A sua atividade, após progressão num inibidor de CDK4/6, é bastante modesta em termos clínicos. E mesmo que funcione contra algumas mutações de ESR1, a sua atividade é limitada contra a mutação de ESR1 mais comum, que é a Y537S.

Portanto, estas são as razões pelas quais precisamos deste esforço para identificar a mais recente próxima geração de novos agentes endócrinos que superem os problemas de delimitação farmacológica. Podem superar os problemas de toxicidade existentes, que não o são só no cenário metastático, mas também no estágio inicial, mas também superar os mecanismos de resistência endócrina, especificamente mutações de ESR1.

Bem, o meu tempo acabou. Espero que esta visão geral vos tenha sido útil e obrigado por me terem ouvido.