Dr. Jhaveri: 
Esto es CE on ReachMD, y soy el doctor Komal Jhaveri, oncólogo mamario del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. Hoy analizaré las necesidades no satisfechas de la hormonoterapia para tratar el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales [RH] y sin mutaciones del gen HER2.

Permítanme comenzar diciendo que cuando pensamos en la señalización del receptor hormonal, el receptor estrogénico tiene tres dominios: un primer dominio funcional de activación, un dominio de unión al ADN y un dominio de unión al ligando, que también se llama AF-2 o segundo dominio de activación. Y este receptor hormonal, o receptor estrogénico, se complejiza con HSP90, proteína que mantiene el receptor en estado inactivo. Cuando el estradiol se une al dominio de unión al ligando, desencadena la liberación de HSP90, lo que causa la dimerización del receptor e interacción con el ADN. Esta interacción luego causa el reclutamiento coordinado de cofactores y el mecanismo transcripcional que impulsa los cambios en la expresión génica. Sin duda, el receptor estrogénico es el objetivo más importante en cuanto al tratamiento del cáncer de mama con receptor estrogénico. Existen muchas estrategias aprobadas para reducir este estrógeno. 

¿Y cómo lo hacemos? Podemos lograrlo utilizando inhibidores de la aromatasa, que inhiben la conversión de andrógenos en estrógeno al inhibir la enzima aromatasa. Podemos lograrlo con moduladores de los receptores estrogénicos séricos, como el tamoxifeno, que funciona bien de manera específica en cada tejido. Funciona como antagonista del RE en la mama y funciona como agonista del RE en el útero, lo que causa una disminución de este mecanismo transcripcional del RE o transcripción del RE secuencia abajo. Y por último, pero no menos importante, tenemos el degradador del receptor estrogénico sérico, o degradador, que no solo inhibe la transcripción del RE, pero también degrada el propio receptor estrogénico. 

Si bien los tratamientos antiestrogénicos son muy eficaces y han beneficiado mucho a nuestras pacientes, lamentablemente la resistencia es inevitable. Y hay varias vías de señalización de redes que pueden explicar la resistencia endocrina, entre otras la vía de la ciclina D, la vía de PI3K/AKT/mTOR y luego las mutaciones en el propio receptor estrogénico, la mutación del gen ESR1, que es el tema central del debate de hoy.

Lo que sucede es que podría haber, bajo la presión selectiva de los inhibidores de la aromatasa, activación de la vía independiente del ligando pero dependiente del estrógeno, y esto se debe a las mutaciones del ESR1.

Este es un verdadero desafío que enfrentamos en la práctica clínica, en el que sabemos que no hay otros mecanismos ni otras células precursoras que causen resistencia endocrina, pero se está creando una nueva diana; sin embargo, el tumor sigue siendo dependiente del RE y necesitamos nuevos fármacos endocrinos novedosos para superar este nuevo problema de resistencia endocrina, esta nueva diana, que es la mutación del gen ESR1.

Además de estos mecanismos de resistencia endocrina, también hay limitaciones para los tratamientos autorizados, que no necesariamente se limitan a su perfil de reacciones adversas, pero también pueden presentar retos debido a sus riesgos farmacológicos. Por ejemplo, se cree que el tamoxifeno es un depresor débil del RE. Y realmente tiene sus propias reacciones adversas, entre otras el riesgo de formación de coágulos sanguíneos del 1 % o el cáncer de útero.

Los inhibidores de la aromatasa tienen sus propios perfiles de reacciones adversas. Como dijimos, bajo su presión selectiva, se produce la emergencia de estas mutaciones del ESR1. Y por último, pero no menos importante, fulvestrant está en duda por falta de biodisponibilidad oral. Su eficacia también depende de la dosis, pero no se puede superar la dosis intramuscular de 500 mg. Su actividad, después de la progresión con un inhibidor de CDK4/6, es muy modesta en la clínica. Y aunque funciona contra algunas mutaciones del ESR1, su actividad es limitada contra la mutación del ESR1 más frecuente, que es la Y537S.

Por todas estas razones es que necesitamos esta iniciativa para identificar la nueva generación de novedosos fármacos endocrinos que puedan superar los riesgos farmacológicos. Puedan superar los problemas de reacciones adversas existentes, no solo en el contexto metastásico sino también en estadios tempranos, pero también superar los mecanismos de resistencia endocrina, específicamente las mutaciones del gen ESR1.

Es todo por hoy. Espero que este panorama les haya resultado útil y gracias por escucharme.