Dr. Jhaveri: 
Hier ist CE auf ReachMD, ich bin Dr. Komal Jhaveri, Onkologin für Brustkrebs im Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Heute geht es um den ungedeckten Bedarf in der endokrinen Therapie zur Behandlung von HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs.

Zunächst ist zu sagen, dass bei der Signalübertragung von Hormonrezeptoren der Östrogenrezeptor eigentlich aus 3 Domänen besteht: einer Aktivierungsfunktionsdomäne 1, einer DNA-Bindungsdomäne und einer Ligandenbindungsdomäne, auch AF-2 oder Aktivierungsfunktionsdomäne-2 genannt. Dieser Hormonrezeptor oder Östrogenrezeptor ist an HSP90 gebunden, das den Rezeptor in einem inaktiven Zustand hält. Bindet nun Östradiol an die Ligandenbindungsdomäne, bewirkt es die Loslösung von HSP90, was eine Rezeptordimerisierung und eine DNA-Bindung verursacht. Diese DNA-Bindung bewirkt dann eine koordinierte Rekrutierung von Cofaktoren und einen Transkriptionsapparat, der Veränderungen der Genexpression fördert. Natürlich ist der Östrogenrezeptor das wichtigste Ziel bei der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs, mit vielen zugelassenen Strategien zur Reduzierung des Östrogens.

Wie funktioniert das? Das erreichen wir durch Aromatasehemmer: Sie verhindern die Umwandlung von Androgenen in Östrogen durch Hemmung des Aromatase-Enzyms. Das erfolgt durch Serum-Östrogenrezeptormodulatoren wie Tamoxifen, die tatsächlich gewebespezifisch wirken. Es wirkt als ER-Antagonist in der Brust und als ER-Antagonist in der Gebärmutter, was zu einem Abbau im ER-Transkriptionsapparat bzw. der nachgelagerten ER-Transkription führt. Und schließlich gibt es Serum-Östrogenrezeptor-Degrader, die nicht nur die ER-Transkription hemmen, sondern auch den Östrogenrezeptor selbst abbauen.

Nun sind antiöstrogene Therapien zwar sehr, sehr wirksam und haben nachweislich großen Nutzen für unsere Patienten, aber leider sind Resistenzen unvermeidlich. Es gibt mehrere Netzwerk-Signalwege zur Erklärung einer endokrinen Resistenz, darunter der Cyclin-D-Signalweg, der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg und Mutationen im Östrogenrezeptor selbst, also die ESR1-Mutation, die heute im Mittelpunkt der Diskussion steht.

Möglich ist also unter dem Selektionsdruck von Aromatasehemmern eine Liganden-unabhängige, aber östrogenabhängige Signalwegaktivierung infolge von ESR1-Mutationen.

Das war eine echte Herausforderung in der Klinik. Wir wissen hier, dass nicht andere Mechanismen oder andere Stammzellen die endokrine Resistenz verursachen, sondern ein neues Ziel geschaffen wird, der Tumor jedoch weiterhin ER-abhängig ist und neue endokrine Wirkstoffe nötig sind, um dieses neue Problem endokriner Resistenz zu überwinden, dieses neue Ziel der ESR1-Mutation.

Zusätzlich zu diesen endokrinen Resistenzmechanismen gibt es auch Grenzen der zugelassenen Therapien, und zwar nicht unbedingt nur aufgrund ihres Toxizitätsprofils, sondern auch aufgrund ihrer pharmakologischen Risiken. So wird angenommen, dass Tamoxifen ein schwacher ER-Hemmer ist. Natürlich sind Toxizitäten möglich, einschließlich des 1-prozentigen Risikos für die Entwicklung von Blutgerinnseln oder Gebärmutterkrebs.

Auch Aromatasehemmer haben eigene Toxizitätsprofile, und wie gesagt, unter ihrem Selektionsdruck entstehen diese ESR1-Mutationen. Und schließlich das Problem, dass Fulvestrant eine schlechte orale Bioverfügbarkeit hat. Zudem ist seine Wirksamkeit dosisabhängig, aber wir können die i.m.-Dosis von 500 mg nicht überschreiten. Seine Wirksamkeit nach Fortschreiten unter einem CDK4/6-Inhibitor ist klinisch recht bescheiden. Und obwohl es gegen einige ESR1-Mutationen wirkt, ist seine Wirksamkeit gegen die häufigste ESR1-Mutation, nämlich Y537S, begrenzt.

Aus all diesen Gründen sind Anstrengungen erforderlich, um eine neue Generation endokriner Wirkstoffe zu finden, die die Risiken pharmakologischer Art überwinden können. Sie können die Toxizitätsprobleme überwinden, die im metastasierten und bereits im Frühstadium ein Problem darstellen, und auch die endokrinen Resistenzmechanismen, insbesondere ESR1-Mutationen.

So, meine Zeit ist um, und ich hoffe, dass Sie diesen Überblick hilfreich fanden. Vielen Dank fürs Zuhören.