Dr. Jhaveri: 
Bienvenue dans cette FC de ReachMD. Je suis le Dr Komal Jhaveri, oncologue médical spécialiste du cancer du sein au Centre de lutte contre le cancer Memorial Sloan Kettering à New York. Je vais aujourd’hui examiner les besoins non satisfaits en matière de traitement endocrinien du cancer du sein métastatique RH+, HER2-.

Pour commencer, précisons que lorsque l’on parle de signalisation des récepteurs hormonaux, le récepteur des œstrogènes comprend 3 domaines : un domaine de fonction d’activation 1, un domaine de liaison à l’ADN, et un domaine de liaison du ligand, aussi appelé AF-2, domaine de fonction d’activation 2. Ce récepteur hormonal, ou récepteur des œstrogènes (ER), forme un complexe avec la protéine HSP90 qui maintient le récepteur désactivé. Lorsque l’œstradiol se lie avec le domaine de liaison du ligand, cela déclenche la libération de HSP90, entraînant la dimérisation du récepteur et son interaction avec l’ADN. L’interaction avec l’ADN entraîne alors le recrutement coordonné de co-facteurs et de la machinerie transcriptionnelle qui dirige l’expression des gènes. Le récepteur des œstrogènes est la cible la plus importante dans le traitement d’un cancer du sein ER+, avec de nombreuses stratégies approuvées pour la réduction des œstrogènes.

Comment cela fonctionne-t-il ? Nous pouvons y parvenir en utilisant des inhibiteurs de l’aromatase, qui empêchent la conversion des androgènes en œstrogènes en inhibant l’enzyme aromatase. Pour ce faire, nous pouvons utiliser des dégradateurs de récepteurs des récepteurs d’œstrogènes sériques, comme le tamoxifène, qui agit spécifiquement sur les tissus. Il fonctionne comme un antagoniste des récepteurs au niveau des seins, et comme un agoniste des récepteurs au niveau de l’utérus, entraînant un déclin de la machinerie transcriptionnelle dans le récepteur ou en aval du récepteur. Enfin, il existe des dégradateurs de récepteurs d’œstrogènes sériques (SERD), qui non seulement inhibent la transcription au niveau des récepteurs, mais induisent également leur dégradation.

Si les thérapies anti-œstrogènes sont très efficaces et très bénéfiques pour nos patientes, la résistance est malheureusement inévitable. Il existe plusieurs voies de signalisation en réseau pouvant expliquer la résistance endocrinienne, notamment la voie de la cycline D, la voie PI3K/AKT/mTOR, ainsi que des mutations du récepteur des œstrogènes lui-même, à savoir la mutation ESR1, qui est au centre de notre discussion d’aujourd’hui.

Il se pourrait donc que, sous la pression sélective des inhibiteurs de l’aromatase, il y ait une activation de la voie indépendante du ligand mais dépendante des œstrogènes. Cela est dû aux mutations ESR1.

Cela a été un réel défi auquel nous avons été confrontés en clinique. En effet, nous savons que la résistance endocrinienne n’est pas causée par d’autres mécanismes ou d’autres cellules souches, mais qu’une nouvelle cible est créée, alors que la tumeur reste dépendante des récepteurs des œstrogènes. Nous avons besoin de nouveaux agents endocriniens pour surmonter ce nouveau problème de résistance endocrinienne, cette nouvelle cible, qui est la mutation ESR1.

Outre ces mécanismes de résistance endocrinienne, il existe également des limites à nos thérapies approuvées existantes, qui ne se limitent pas nécessairement à leur profil de toxicité, mais qui peuvent également être remises en question par leurs inconvénients. Par exemple, le tamoxifène est considéré comme un faible suppresseur des ER. Et bien sûr, il a ses propres toxicités, notamment un risque de 1 % de développer des caillots sanguins ou un cancer de l’utérus.

Les inhibiteurs de l’aromatase ont leurs propres profils de toxicité, et comme nous l’avons dit, sous leur pression sélective, on observe l’émergence de ces mutations ESR1. Enfin, le fulvestrant est son manque de biodisponibilité orale. Son efficacité dépend également de la dose, la dose intramusculaire ne pouvant pas dépasser 500 mg. Son activité, après progression sur un inhibiteur de CDK4/6, est plutôt très modeste en clinique. Et même s’il agit contre certaines mutations ESR1, son activité est limitée contre la mutation ESR1 la plus courante, à savoir la Y537S.

Toutes ces raisons expliquent pourquoi nous devons nous efforcer d’identifier une nouvelle génération d’agents endocriniens novateurs capables de surmonter les problèmes d’ordre pharmacologique. Ils peuvent surmonter les problèmes de toxicité existants, qui ne sont pas seulement un problème dans le contexte métastatique mais aussi au stade précoce, et surmonter les mécanismes de résistance endocrinienne, en particulier les mutations ESR1.

J’en ai terminé pour aujourd’hui. J’espère que cet aperçu vous sera utile. Merci à tous de votre attention.