ReachMD

Sprecher:
Ich begrüße Sie zur CME-Fortbildung auf ReachMD. Diese Maßnahme mit dem Titel „Management von Herzinsuffizienz: Zeit für neue Optionen?“ wird von Medtelligence zur Verfügung gestellt und durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Vifor Pharma unterstützt. 

Bevor Sie beginnen, lesen Sie sich bitte die Offenlegungserklärung des Lehrkörpers sowie die Offenlegung hinsichtlich der kommerziellen Unterstützung und die Lernziele durch.  

Dr. Stack:
Wir wissen, dass es bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig zu Störungen des Kaliumhaushalts kommt. Außerdem sieht man hier oft schlechte klinische Outcomes.  Ob dies direkt auf erhöhte Kaliumwerte zurückzuführen ist, ist nach wie vor ein Diskussionsthema.  Allerdings gehen Ärzte an Hyperkaliämie oft mit großem Respekt heran, was zu einer suboptimalen Anwendung von Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems geführt hat. Dies kann die Patientenoutcomes negativ beeinflussen.  Wie gehen wir Ärzte am besten mit diesen Risiken um?  Ich begrüße Sie zur CME-Fortbildung auf ReachMD.  Ich bin Dr. Austin Stack von der Universität Limerick in Irland. Heute unterhalte ich mich mit Dr. Mikhail Kosiborod von der Universität Missouri-Kansas [City] in den USA darüber, wie man Hyperkaliämie und Herzinsuffizienz bestmöglich behandelt und sicherstellt, dass herzinsuffiziente Patienten den größtmöglichen Nutzen aus einer RAASi-Therapie ziehen.

Dr. Kosiborod:
Hallo, Austin.  Ich freue mich, heute hier zu sein.

Dr. Stack:
Das Ziel der ambulanten Behandlung ist es, die RAAS-Inhibitor-Therapie zu optimieren und dabei den Serum-Kaliumspiegel zu normalisieren und Störungen der Kaliumhomöostase auszugleichen.  Mikhail, welche Optionen haben wir zur Behandlung eines erhöhten Serum-Kaliumspiegels?

Dr. Kosiborod:
Zum einen lässt sich natürlich viel mit der Ernährung machen.  Wir versuchen, unsere Patienten zu einer kaliumarmen Ernährung zu bewegen. Das Problem ist natürlich, dass eine solche Diät nur sehr schwer einzuhalten ist.  Die andere Option sind hochdosierte Schleifendiuretika. Als Kardiologen, und ganz besonders als Herzinsuffizienz-Spezialisten, tun wir das natürlich nicht gern, zum Teil deshalb, weil wir dem Patienten die absolut kleinstmögliche Dosis Schleifendiuretika geben möchten, die nötig ist, damit der Patient adäquat entstaut bleibt.  Bekannt ist, dass größere bzw. höhere Dosen von Schleifendiuretika Probleme mit der Nieren-Hämodynamik verursachen können.  Sie können die Wirkung gegenregulatorischer Hormone verstärken und das Problem in machen Fällen noch verschlimmern.  Das ist nicht gerade die beste Option und ehrlich gesagt auch nicht bei jedem Patienten besonders wirksam, da das Ansprechen hierauf hinsichtlich der Kaliumhomöostase variabel ist.  

Die letzte Option, die ich für das chronische Management von Hyperkaliämie erwähne, sind Kaliumbinder, und der einzige, den es bis vor wenigen Jahren gab, ist Natriumpolystyrolsulfonat bzw. SPS.  Auch da gab es Probleme. Das größte war, dass dieses Mittel langfristig wirklich schwer verträglich war.  SPS führte sehr häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Verstopfung und Durchfall.  Daher vertragen die Patienten es in der Regel nur in geringen oder wenigen Dosen bzw. wenige Tage lang.  Ferner besteht das potenzielle Risiko für weitere seltene, schwerwiegendere gastrointestinale Nebenwirkungen.  Diese kommen zwar häufiger bei stationär behandelten Patienten vor, aber allgemein kann man sagen, dass die meisten Patienten SPS kaum mehr als 6 bis 7 Tage vertragen.  Dies lässt sich aus den Daten sehen.  Dieses Mittel ist also keine gute Wahl für die Behandlung chronischer Hyperkaliämie.  Dann ist SPS noch mit einer potenziell signifikanten Natriumlast verbunden, die wir bei natriumsensiblen Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion doch gerne vermeiden würden.  

Ich würde also sagen, dass die Optionen bis vor Kurzem noch sehr begrenzt waren. Wenn man sich also die Daten, die Register und die klinische Praxis anschaut, stellt man fest, dass Ärzte in der Regel auf die Optionen setzen, die am besten funktionieren und am einfachsten sind, und das wäre ein Herabtitrieren oder Absetzen der RAAS-Inhibitoren.  

Dr. Stack:
Sie fragen sich nun vielleicht: Wann muss mit dem Kaliumbinder begonnen werden, damit die RAASi-Therapie optimal ist?  Der Konsens der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie lautet: Ein zugelassener kaliumsenkender Wirkstoff wird dann empfohlen, wenn der Serum-Kaliumspiegel 5 Millimol pro Liter übersteigt, damit die optimale oder empfohlene Dosis der RAAS-Inhibitor-Therapie erreicht werden kann.  Wir haben hier eine kurze Animation für Sie, die die Wirkweise von Patiromer und SZC veranschaulicht.  Das sehen wir uns nun an.  

Sprecher:
Hyperkaliämie ist eine schwerwiegende Komplikation, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung häufig auftritt. Der Gesamtkaliumspiegel wird durch mehrere Mechanismen reguliert, u. a. im Gastrointestinal- bzw. GI-Trakt und den Nieren. Besonders die Nieren und das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem bzw. „RAAS“ spielen in der Kaliumhomöostase eine zentrale Rolle. Störungen des RAAS aufgrund einer Komorbidität oder einer empfohlenen Therapie können den Kaliumhaushalt der Niere ins Ungleichgewicht bringen und die Serumkonzentration ansteigen lassen. Neuartige Kaliumbinder, Patiromer und Natrium-Zirkonium-Cyclosilicat bzw. SZC, können Kalium aus dem GI-Trakt ableiten. Im Lumen des distalen Enddarms, wo die Kaliumkonzentration am höchsten ist, geben Patiromer-Microbeads Kalzium ab und binden Kalium. SZC-Kristalle tauschen Natrium oder Wasserstoff im GI-Trakt gegen Kalium aus. Diese Binder sorgen bei vorliegender Hyperkaliämie für einen normalen Kaliumspiegel. 

Dr. Stack:
Patiromer und SZC sind in erster Linie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersucht worden, aber auch Patienten mit Herzinsuffizienz wurden in diese klinischen Studien aufgenommen.  Mikhail, was können Sie uns über die Wirksamkeit von Kaliumbindern bei Patienten mit Herzinsuffizienz sagen?

Dr. Kosiborod:
Befassen wir uns zunächst mit den beiden neuartigen Kaliumbindern und mit den Daten, die über diese vorliegen. Fangen wir mit Patiromer an.  Patiromer ist ein Austauscherharz,  ein Polymer, das Kalzium gegen Kalium austauscht.  Da es sich um ein Austauschpolymer handelt, gehen wir davon aus, dass es die Wirkung im distalen Enddarm entfaltet.  

Was wir in der OPAL-HK-Studie zu Patiromer beobachtet haben, ist, dass es bei Patienten mit leichter bis moderater Hyperkaliämie den Kaliumspiegel innerhalb relativ kurzer Zeit effektiv normalisieren und ihn dann über einen Zeitraum von etwa vier Wochen auf einem normalen Niveau stabilisieren kann.  Es konnte also den Kaliumspiegel auf ein normales Niveau absenken und ihn, ungeachtet dessen, ob die Patienten eine leichte oder moderate Hyperkaliämie hatten, im Normbereich halten.  

Die AMETHYST-DN-Studie war eine länger angelegte, offene, einarmige Studie, die sich mit der Wirksamkeit und Sicherheit von Patiromer über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr befasste, auch hier wieder bei Patienten mit leichter bis moderater Hyperkaliämie, von denen viele chronisch nierenkrank und manche herzinsuffizient waren.  Auch hier wurde beobachtet, dass Patiromer den Kaliumspiegel bei dieser Patientenpopulation effektiv normalisiert und für bis zu ein Jahr im normokaliämischen Bereich hält.

Was die Verträglichkeit und Sicherheit angeht, so haben wir in diesen Studien beobachtet, dass Patiromer gut vertragen wurde.  Die Inzidenz von leichten bis moderaten gastrointestinalen Nebenwirkungen war ein wenig höher als beim Placebo, und es gab natürlich keinen direkten Vergleich mit SPS. Wenn man die Daten aber historisch vergleicht, so scheint der Wirkstoff aus gastrointestinaler Perspektive besser verträglich zu sein als ältere Binder, wie SPS.  Der andere Faktor, den ich in Sachen Verträglichkeit und Sicherheit erwähnen möchte, ist die Wirkung auf den Elektrolythaushalt.  Wenn man Medikamente wie Kaliumbinder verabreicht, kann man davon ausgehen, dass es bei manchen Patienten zu einer Hypokaliämie kommt.  Das haben wir...die Studien haben eine niedrige Hypokaliämie-Inzidenz gezeigt.  Die meisten dieser Ereignisse waren leicht und meist auch problemlos behandelbar.  Dann gab es Patienten, deren Magnesiumwert sank und die eine Hypomagnesiämie entwickelten; die klinische Signifikanz dieser Hypomagnesiämie-Ereignisse ist jedoch nach wie vor unklar.  Allgemein würde ich sagen, dass die Sache in Bezug auf Verträglichkeit und Sicherheit recht gut aussieht.  

Dann werfen wir einen Blick auf SZC, Natrium-Zirkonium-Cyclosilicat. Dabei handelt es sich um ein anorganisches Kristall.  Das ist kein Austauschharz, und es hat eine hohe Affinität für Kalium-Kationen und scheint nicht an bivalente Kationen wie Magnesium oder Kalzium zu binden.  Es tauscht Kalium gegen Natrium oder Wasserstoff aus.  Und es ist möglich, dass es Kalium in einem höher gelegenen bzw. im oberen Teil des Gastrointestinaltrakts bindet, da die Wirkung relativ schnell einzusetzen scheint.  Aus mehreren Studien wissen wir, dass auch SZC den Kaliumspiegel schnell ins Normale rückt.  In der HARMONIZE-Studie hielt es den Kaliumspiegel ungeachtet der Komorbiditäten der Patienten für bis zu vier Wochen im normokaliämischen Bereich.  Und in einer längeren einarmigen, offenen Studie namens ZS-005 zeigt sich, dass der Wirkstoff den Kaliumspiegel bei Patienten mit Hyperkaliämie – leichter, moderater und bei einigen Patienten auch schwerer Hyperkaliämie – normalisieren und über lange Zeit, bis zu einem Jahr, im normalen Bereich halten kann.  

Wenn wir uns die Verträglichkeit und Sicherheit ansehen, so scheint es auch hier aus gastrointestinaler Sicht keinerlei Probleme mit der Verträglichkeit zu geben.  Die sicherheitsbezogenen Ereignisse waren im Prinzip ein paar Patienten, bei denen eine Hypokaliämie auftrat.  Wie gesagt, diese Ereignisse kommen relativ selten vor, und die meisten Patienten...fast alle Patienten bekamen eine leichte Hypokaliämie, die sich leicht behandeln ließ.  Bei höheren Dosen SZC besteht eine erhöhte Inzidenz für Ödeme in den unteren Extremitäten.

Um nochmal auf die Herzinsuffizienz zurückzukommen – ich würde sagen, sowohl in den Studien zu Patiromer und zu SCZ gab es definitiv einen Anteil an Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese Medikamente scheinen bei Patienten mit Herzinsuffizienz genauso wirksam zu sein wie bei Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Anamnese.  Das Problem ist, dass wir nicht wissen, welche Art der Herzinsuffizienz diese Patienten hatten.  Hierzu lagen nicht ausreichend Daten zu Ejektionsfraktion und zur Hintergrundtherapie für die Herzinsuffizienz vor.  Wir brauchen also definitiv mehr Daten zu Populationen mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion, denn vor allem hier verwenden wir ja RAAS-Inhibitoren.  

Das Gute ist, dass diese Studien demnächst kommen.  Wir haben zum Beispiel eine DIAMOND-Studie zu Patiromer bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion.  Dabei handelt es sich um eine Studie, die sich direkt mit den Outcomes von Herzinsuffizienz befasst und kardiovaskulären Tod oder eine sich verschlimmernde Herzinsuffizienz als primären Endpunkt hat.  Dann gibt es die PRIORITIZE-Studie mit SZCs, die derzeit noch läuft.  Dabei handelt es sich zwar nicht um eine Outcome-Studie, aber sie befasst sich eingehender mit der Frage, ob die Anwendung von SZC bei Patienten mit HFrEF, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, die Inhibition des Renin-Angiotension-Aldosteron-Systems unterstützen und zugleich Kalium in einem sicheren Bereich halten kann.  Das Gute ist also, dass wir noch jede Menge neuer Daten zum Bereich der Herzinsuffizienz und diesen Wirkstoffen erwarten dürfen.  

Dr. Stack:
Mikhail, es sollte vielleicht wiederholt werden, dass einer der Haupt-Outcomes dieser Studien, besonders bei der OPAL-HK, die Normalisierung des Serum-Kaliumspiegels war, was beide dieser neuartigen Kaliumbinder wirksam geschafft haben.  Außerdem konnte in der OPAL-HK-Studie bei 90 % der Patienten in der Patiromer-Gruppe eine maximale RAAS-Inhibition beibehalten werden.  Und genau das ist wahrscheinlich die wichtigste Information, die wir für die klinische Community haben – wir haben jetzt genügend Evidenz dafür, dass wir das Serum-Kalium normalisieren und zugleich dafür sorgen können, dass die Patienten die maximale Therapie zur Blockade des Renin-Angiotensin-Systems erhalten können.  In anderen Worten: Um angemessene Outcomes zu erzielen – sowohl Nieren- als auch kardiovaskuläre Outcomes.  Aber wie Sie schon so treffend sagten, brauchen wir spezifische Daten zu den Outcomes. Die DIAMOND-Studie und die PRIORITIZE-HF werden uns in den kommenden Jahren hoffentlich die benötigten Antworten liefern.  

Mikhail, was haben Sie sonst noch für praktische Tipps für Kardiologen in Bezug auf die Anwendung dieser Wirkstoffe bei Herzinsuffizienz?

Dr. Kosiborod:
Obwohl wir für die Häufigkeit der Überprüfung des Kaliumspiegels nach dem Beginn der Kaliumbindertherapie keine offiziellen Leitlinien haben, denke ich, es wäre angemessen, einen ähnlichen Ansatz zu verfolgen wie in den klinischen Studien oder sich nach den Leitlinien für die Überwachung nach Beginn einer MRA-Therapie zu richten. Ich denke, das wäre vernünftig.  Was mache ich, wenn ich dem Patienten Kaliumbinder verschrieben habe?  Normalerweise überwache ich den Kaliumspiegel – natürlich hängt das davon ab, wo der Kaliumspiegel am Anfang lag.  Wäre der Spiegel wirklich signifikant erhöht, wäre ich noch vorsichtiger und würde noch häufiger kontrollieren.  Aber in einer normalen Situation mit einem Patienten mit leichter bis moderater Hyperkaliämie würde ich normalerweise nach Behandlungsbeginn mit einem Kaliumbinder, sei es Patiromer oder SZC, den Kaliumspiegel häufig kontrollieren,  zum ersten Mal etwa eine Woche nach Beginn des Kaliumbinders.  Und dann, je nach Ergebnis, würde ich es vielleicht ein paar Wochen später nochmal kontrollieren und dann nach einem Monat nochmal, solange alles stabil ist.  Wenn man neben der Behandlung mit dem Kaliumbinder aber gleichzeitig die RAAS-Inhibitoren, wie MRAs, hochtitriert, sollte die Kontrolle allerdings ein wenig öfter erfolgen.  Das Gute ist, dass die Häufigkeit der Kontrollen wieder ein bisschen zurückgenommen werden kann, wenn sich der Patient an die Dosis des RAASi-Inhibitors, MRAs und Kaliumbinders gewöhnt hat und man ein paar Monate kontrolliert hat, – zunächst alle paar Wochen, dann einmal im Monat, dann vielleicht alle drei Monate, bis sich alles stabilisiert hat. Das hat man ja auch in klinischen Studien bei vielen Patienten so beobachten können.

Dr. Stack:
Ich glaube, Mikhail, da sprechen Sie einen sehr wichtigen Punkt an, was die Überwachung von Patienten unter RAAS-Inhibitor-Therapie und vor allen Dingen die Kontrolle angeht.   Wir haben Evidenz aus populationsbasierten Kohorten, die zeigt, dass der Kaliumspiegel nicht so oft kontrolliert wird, selbst nach Beginn eines ACE-Hemmers.  Und die Daten aus der SCREAM-Kohorte zeigen, dass bei 30 bis 40 % der Patienten der Kaliumspiegel nur im ersten Monat nach Beginn des RAAS-Inhibitors kontrolliert wurde.  Was in klinischen Studien gemacht wird, wird also ganz klar oft nicht in der klinischen Praxis umgesetzt.  

Dr. Kosiborod:
Da stimme ich Ihnen völlig zu, Austin.  Meiner Ansicht nach ist eine angemessene Überwachung unbedingt nötig.  Das Gute ist, dass beide neuartigen Kaliumbinder, sowohl Patiromer als auch SZC, titrierbar sind.

Dr. Stack:
Auf jeden Fall.  Meinen Kollegen in der Nephrologie und Kardiologie kann ich sagen, dass wir alle uns zur Verfügung stehenden Möglichkeiten nutzen müssen – einschließlich der neuartigen Kaliumbinder –, um die Versorgung unserer herzinsuffizienten Patienten zu optimieren.  

Dr. Kosiborod:
Vielen Dank, Austin.  Es war schön, heute mit Ihnen gesprochen zu haben.

Sprecher:
Sie hörten die CME-Fortbildung auf ReachMD.  Diese Maßnahme wird von Medtelligence zur Verfügung gestellt und durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Vifor Pharma unterstützt.

Um Ihren kostenlosen CME-Credit zu erhalten oder diese Maßnahme herunterzuladen, besuchen Sie ReachMD.com/heartfailure. Vielen Dank fürs Zuhören.