Insulinas de ação ultralonga: O futuro da terapia com insulina

Transcript

[CAPÍTULO 1]

Dr. Pablo Frias:
Olá, meu nome é Juan Pablo Frias,  sou endocrinologista em Los Angeles, Califórnia,  onde atuo como diretor médico da Velocity Clinical Research.  Hoje vou falar sobre insulinas basais aplicadas uma vez por semana  e discutir a fundamentação e prova de conceito.

Seguem minhas impressões.

Sabemos que reduzir o número de injeções  com muitos agentes diferentes pode melhorar a adesão, persistência,  e potencialmente a qualidade de vida e reduzir o ônus do tratamento  para pacientes e cuidadores, foi demonstrado  reduzir a qualidade de vida, pode melhorar a adesão à terapia  e persistência na terapia,  que, em última análise, pode melhorar os resultados de  curto prazo e longo prazo e, muito importante,  como mudamos para o agonista do receptor GLP-1 uma vez por semana, há  o potencial de ter uma administração de insulina uma vez por semana  ao combinar essas duas classes de agentes  com mecanismos de ação complementares.

Então, se analisarmos os princípios fundamentais  de prolongar a meia-vida dos medicamentos, é importante  entender que a eficácia de um medicamento depende  de sua disponibilidade no local de destino,  neste caso o receptor de insulina, em concentrações  e durações que maximizem a eficácia e  ao mesmo tempo minimizem os efeitos colaterais.  E sabemos que muitos peptídeos endógenos, incluindo a insulina,  têm meias-vidas muito curtas e, por essa razão,  um peptídeo não modificado teria que ser administrado  por infusão subcutânea continuamente  ou por várias injeções diárias para ser eficaz.

E, ao longo dos anos, diversas  tecnologias diferentes de modificação da proteína e/ou  tecnologias de administração de medicamentos têm sido usadas  para superar essas barreiras e estender a meia-vida.  Algumas delas incluem desacelerar a absorção  do tecido subcutâneo,  geralmente com formulações de depósito usando sistemas  poliméricos ou sistemas microparticulados lipídicos,  um exemplo em diabetes seria a Exenatida de liberação prolongada.  Além disso, aumentar o raio hidrodinâmico  dos medicamentos, PEGuilação do medicamento  e, muito importante, aumentar o peso molecular,  e isso pode ser feito de várias maneiras,  incluindo associação não covalente do peptídeo  com uma grande proteína portadora, como a albumina,  ou via fusão covalente a uma proteína portadora,  como a região Fc  de uma imunoglobulina, geralmente uma IgG.

Então, se olharmos para essa tecnologia de fusão IgG-Fc,  o peptídeo de interesse, neste caso seria a insulina,  funde-se com a região Fc de uma imunoglobulina,  e geralmente é uma IgG e se você olhar para a figura,  você pode ver que este fragmento ou região Fc  é muito grande, 50 kilodaltons.  IgGs, juntamente com a albumina, que discutiremos no próximo slide,  têm a meia-vida mais longa entre as proteínas plasmáticas,  geralmente em torno de 20 dias.  As proteínas de fusão Fc retardaram a absorção subcutânea  por uma série de razões, uma devido ao seu grande tamanho.  Uma vez na corrente sanguínea, elas se reciclam  através do que é chamado receptor Fc neonatal,  o que aumenta a meia-vida de IgGs, bem como  essas proteínas de fusão, e também com base no tamanho,  há eliminação renal reduzida.  E elas têm sido usadas há muitos anos, desde 1998,  a primeira sendo Enbrel para distúrbios  reumatológicos e imunológicos, mas também mais adequada  para diabetes seria Dulaglutida,  que é um análogo de GLP-1 que é ligado ou fundido  a uma região Fc IgG4 modificada.

Agora, falando sobre a ligação de albumina para melhorar  ou prolongar a meia-vida de uma molécula,  a albumina é a proteína mais abundante no sangue humano,  muito grande como na região Fc , 65 kilodaltons,  e, novamente, tem uma meia-vida de aproximadamente 20 dias.  E a albumina se une a ligantes endógenos,  como ácidos graxos livres e também  a alguns medicamentos exógenos como Varfarina e Diazepam.  A incorporação de ácidos graxos tem sido utilizada  para potencializar a associação da albumina e a ligação  à albumina, que é reversível, então o complexo de medicamentos de albumina  que existe após a administração desses medicamentos serve  como um reservatório de medicamentos, melhorando a biodistribuição  e a biodisponibilidade.

E estamos muito familiarizados com alguns dos exemplos  dessa tecnologia, incluindo a semaglutida,  que tem uma fração de diácido graxo de 18 carbonos,  que se liga reversivelmente à albumina.  A Tirzepatida, por exemplo, tem uma fração de diácido graxo de 20 carbonos  e algumas de nossas insulinas também,  inclusive a insulina degludeca usa esta metodologia.  Portanto, há duas insulinas basais semanais que estão atualmente  em desenvolvimento clínico.  A Efsitora alfa, que também pode ser conhecida como BIF,  ou insulina basal Fc, é uma proteína de fusão,  combina uma variante de cadeia única de insulina  com um domínio IgG Fc humano, está em desenvolvimento clínico  pela Eli Lilly, e recentemente publicamos dois,  ou três na verdade, estudos de Fase 2 e agora está na Fase 3  de desenvolvimento clínico, um programa denominado QWINT.  E a segunda é a insulina Icodec,  e é um análogo de insulina que se liga fortemente,  porém reversivelmente, à albumina.  Está em desenvolvimento clínico pela Novo Nordisk,  e concluiu o programa de desenvolvimento clínico essencial da  Fase 3a, que é o programa ONWARDS.  Foi submetida à FDA.

Então vamos começar com Efsitora alfa, então Efsitora, repito,  é um agonista do receptor de insulina,  combina uma variante de cadeia única de insulina  com um domínio IgG2 Fc, o é que é mostrado na figura.  É um homodímero, então existem duas variantes de cadeia única  que estão ligadas ou fundidas, a um domínio Fc.  É um agonista seletivo do receptor de insulina,  tem meia-vida de aproximadamente 17 dias, como discutirei brevemente,  dentro em pouco, a insulina Icodec tem meia-vida  de oito dias, mas isso permite uma dosagem semanal  e a meia-vida prolongada se deve a uma série de razões;  absorção lenta do espaço subcutâneo devido  ao tamanho da molécula, novamente,  reciclando por meio do receptor Fc neonatal,  depuração renal reduzida, isso também tem a ver  com seu peso molecular e, mais importante,  afinidade reduzida do receptor de insulina.  E o que isso faz é reduzir a endocitose mediada pelo receptor  de insulina e depuração da insulina.  Foi demonstrado que tem um baixo potencial de mitogenicidade  e baixo risco de imunogenicidade.  Então, se olharmos para a estrutura, as substituições de aminoácidos  que foram feitas para as cadeias B e A  da insulina, o que isso faz basicamente é reduzir a auto-associação  da insulina, aumenta a fabricabilidade e, portanto, a  estabilidade química e física e, novamente,  reduz a afinidade do receptor de insulina,  aumentando a meia-vida por meio dessa metodologia.

Se olharmos para um único estudo de dose ascendente,  e isso é em pacientes com diabetes tipo 2,  olhando para as concentrações de Efsitora  após uma única administração, e isso é mais de 28 dias,  você vê um aumento dependente da dose na farmacocinética  e uma variabilidade muito baixa entre dias e sujeitos.  Se olharmos agora para a farmacocinética, novamente,  concentrações de Efsitora, após doses múltiplas,  é um estado estacionário e aqui estamos olhando para as concentrações  durante sete dias após a última injeção ou administração,  um perfil muito plano ao longo da semana,  com uma relação pico-vale de 1,14.  E olhando para a farmacodinâmica  após uma única dose, você vê  que a farmacodinâmica é compatível com a farmacocinética  portanto, reduções de insulina dependentes da dose  chegam a um ponto baixo em cerca de 4 a 6 dias.  Portanto, isso é adequado para administração uma vez por semana.  E, finalmente, estes são os dados do modelo ao longo de 12 semanas mostrando  em azul claro, as flutuações diárias, digamos,  ou a relação vale-pico de insulina glargina U100,  que é de cerca de 1,8 e o da insulina Efsitora administrada  com dose de ataque em vermelho, ou sem dose de ataque em preto,  e o que você vê é que a relação vale-pico  de 1,14 nunca excede a relação vale-pico diária  de insulina glargina, novamente enfatizando  que esta tem um perfil muito plano, o que pode resultar  em um controle glicêmico mais consistente,  e também um controle mais previsível.

Passando agora para a insulina Icodec,  a insulina Icodec é uma nova insulina de ação ultralonga  com uma fração de diácido graxo de 20 carbonos e foi concebida  para administração uma vez por semana.  Sua meia-vida é de oito dias e,  como a Efsitora, é um agonista seletivo do receptor  de insulina, sua meia-vida prolongada deve-se  a essa ligação reversível com a albumina  e também afinidade reduzida do receptor de insulina,  que retarda a depuração mediada por receptor.  Há também uma formação  de basicamente um depósito ligado à albumina inativa para liberação  lenta e contínua após a administração e, assim como a  Efsitora, tem baixo potencial de mitogenicidade  e baixa imunogenicidade.  Se olharmos para a estrutura,  existem três substituições de aminoácidos relativas  à insulina humana e o que isso faz é reduzir a degradação  enzimática, reduz a afinidade de ligação do receptor de insulina,  novamente retardando a depuração de insulina,  e melhora a solubilidade, portanto, a concentração  dessa insulina é um U700, e isso limita o volume  que precisa ser administrado uma vez por semana  e é muito importante do ponto de vista clínico.  E a fração de diácido graxo de 20 carbonos retarda a liberação  e também limita o número de moléculas Icodec  que estão disponíveis no receptor de insulina para ligação,  reduzindo ainda mais a afinidade  e a depuração de insulina.

Se olharmos para vários estudos de dose ascendente,  e isso realmente ocorre após cinco semanas de dosagem,  que é o estado do estudo, vemos a proporcionalidade da dose  e vemos também a concentração  ampliada da Icodec.  Então, a meia-vida prolongada e, novamente, com meia-vida  de aproximadamente oito dias.  Por fim, a partir desses estudos farmacocinéticos,  foi usada a técnica de clamp e modelagem para analisar  a estabilidade ou atividade de redução de glicose  da insulina durante um período de sete dias.  Então, o que essas barras representam é a preparação  de redução da glicose e todos os dias, em relação à semana inteira  e você pode ver que é muito estável, como com Efsitora,  e deve proporcionar uma cobertura muito suave ao longo da semana  e após a injeção semanal.  Então, para resumir, a formulação de insulina basal uma vez por semana pode  melhorar a adesão e, com persistência,  melhorar potencialmente a qualidade de vida,  bem como resultados em longo prazo.  As duas insulinas de aplicação uma vez por semana em desenvolvimento são Icodec  e Efsitora, que são novas insulinas basais de aplicação uma vez por semana  em estágio avançado de desenvolvimento clínico.  Modificações moleculares e diferentes metodologias são usadas  para prolongar o perfil de ação do tempo,  tornando essas insulinas adequadas para administração uma vez por semana.  E os dados farmacocinéticos  e farmacodinâmicos apoiam uma dosagem semanal  dessas insulinas.

Muito obrigado pela atenção. 

[CAPÍTULO2]

Dr. Pablo Frias:

Olá.  Sou o Dr. Juan Pablo Frias.  Sou endocrinologista em Los Angeles,  Califórnia, onde atuo como diretor médico  da Velocity Clinical Research.  Estou aqui para discutir alguns dos dados de ensaios clínicos  das insulinas basais Efsitora  e Icodec de uma vez por semana.

Seguem minhas impressões.

A título de introdução,  existem duas insulinas basais de uma vez por semana que estão  em desenvolvimento clínico.  Uma delas é a Efsitora alfa, que está na Fase 3  de desenvolvimento clínico.  O programa é chamado QWINT.  E a segunda é a insulina Icodec,  que concluiu os estudos principais da Fase 3a  e está atualmente em revisão regulatória.  Se analisarmos o programa de desenvolvimento clínico,  isso seria o programa de Fase 2 para a insulina Icodec.  E houve dois estudos em pacientes  que nunca receberam insulina, assim como agentes orais, e um estudo  em pacientes que já faziam uso de insulina basal.  Se você olhar para a esquerda, este é um dos estudos  com pacientes que nunca receberam insulina  que foram randomizados para a insulina Icodec uma vez por semana  ou para a insulina Glargina.  Foi um estudo de 26 semanas com hemoglobina A1C  como objetivo principal.

E então dois estudos mais curtos que foram bastante interessantes.  Um foi também em pacientes que usavam  agentes orais, que nunca receberam insulina.  Nesse estudo, na verdade, o que foi analisado  foi a meta de glicose, bem como o incremento  de ajuste da insulina uma vez por semana para analisar  quais seriam as melhores metas.  E quais seriam os melhores ajustes de dose de insulina.  Esse foi um estudo de 16 semanas.  E o segundo estudo de 16 semanas foi em pacientes já  em mudança de insulina basal para insulina Icodec.  Esse estudo analisou se é necessária uma dose de ataque,  portanto, uma dose mais alta inicialmente da insulina basal uma vez por semana  versus não dar uma dose de ataque.  E em cada um desses estudos de Fase 2,  a insulina comparadora foi a Glargina.  Se analisarmos o programa de desenvolvimento clínico da Fase 2 da Efsitora,  houve um estudo em pacientes que já usavam  insulina basal que mudaram para Efsitora.  Houve um estudo em pacientes que nunca receberam insulina,  eles estavam em agentes orais  iniciando pela primeira vez a insulina basal.  E houve um estudo com pacientes com diabetes tipo 1.  E esses três ensaios compararam a Efsitora uma vez por semana  à insulina Degludec.

Em seguida, passaram para a Fase 3,  e esses estudos foram concluídos agora e dois  deles foram relatados durante a reunião da American Diabetes  Association esta semana.  Foram realizados três ensaios  e o programa é o ONWARDS.  Três ensaios, ONWARDS 1, 3 e 5, com pacientes usando agentes orais  em que a insulina Icodec foi a primeira insulina.  O ONWARDS 1 foi um estudo de 78 semanas  que comparou a Icodec uma vez por semana  à insulina Glargina uma vez ao dia.  O ONWARDS 3 comparou a Icodec com a insulina Degludeca.  E o ONWARDS 5, um estudo muito interessante  porque era um mundo mais real comparando o início da Icodec  a qualquer insulina basal que o investigador pensasse ser  melhor para o paciente.  Esse estudo incluiu um aplicativo para ajudar  com dosagens de insulina, o ajuste da dose de insulina.  E depois houve estudos em pacientes  que já recebiam insulina basal.  Foram os estudos ONWARDS 2, 4 e o 6, que foi um estudo  em pacientes com diabetes tipo 1.  Portanto, o ONWARDS 2, com pacientes em insulina basal que mudaram  para Icodec versus insulina Degludeca.  E o ONWARDS 4 com pacientes que recebiam insulina basal-bolus  e tiveram sua insulina basal mudada para Icodec.  E, novamente, todos esses estudos foram concluídos  e relatados.

O QWINT, que é o programa da Fase 3 da Efsitora,  está atualmente em andamento.  Esse programa inclui dois estudos  em pacientes que nunca usaram insulina e você vê aqui um  versus a insulina Glargina e um versus a insulina Degludeca.  Esses são pacientes que estão recebendo insulina  pela primeira vez.  O QWINT-1 é interessante  porque tem um escalonamento da dose fixa de Efsitora.  Há também um estudo em pacientes já  na mudança de insulina basal para Efsitora em comparação  à insulina Degludeca uma vez ao dia.  E também um estudo em pacientes já  na insulina basal-bolus comparou a Efsitora como insulina basal  à insulina Glargina em um estudo  em pacientes com diabetes tipo 1.

No momento, todos esses estudos estão em andamento.  Portanto, nenhum foi concluído ainda, então não foram relatados.  E você pode ver nesta linha do tempo o QWINT-1,  o estudo limitante da frequência ou o último estudo  que terminará antes do registro  ou antes da apresentação regulatória da Efsitora.  Estima-se que isso seja concluído no próximo ano, em 2024.  Vejamos a redução da glicose com esses agentes  em relação à redução de A1C e isso significa analisar a Efsitora  à esquerda e a insulina Icodec à direita.  Nas reduções de A1C que vemos nos programas da Fase 2.  Na linha de baixo, você pode ver aqui,  quando comparamos a insulina de uma vez por semana com a insulina uma vez ao dia,  seja Insulina Glargina ou insulina Degludeca.  Um controle glicêmico muito semelhante é medido pela hemoglobina A1C.

Você viu no estudo de início do diabetes tipo 2,  o estudo de 16 semanas que analisou diferentes metas glicêmicas  ou metas de jejum e também escalonamentos diferentes  da insulina Icodec.  Hemoglobina A1C ligeiramente mais baixa com metas mais agressivas,  mas também houve mais hipoglicemia nesse grupo.  O que foi decidido com a Icodec se passarmos ao programa ONWARDS  ou o programa da Fase 3, foi o uso de uma meta de 80  a 130 miligramas por decilitro.  E mudanças no uso da insulina, como mostrarei mais tarde,  em incrementos de 20 unidades uma vez por semana.  E para entender o que isso significaria de uma perspectiva diária,  você precisa dividir por sete.  Isso seria um pouco menos de três unidades uma vez por semana  se você estava usando insulina basal uma vez ao dia.

E novamente, mais sobre isso um pouco mais tarde.  Se analisarmos o programa Icodec da Fase 3, esse é um programa  que foi concluído, e novamente, ao observar a hemoglobina A1C,  na verdade, eu diria que isso não foi surpreendente,  mas acho uma notícia muito boa.  Com Icodec, em comparação com a insulina Glargina  ou a insulina Degludeca, nesses ensaios,  na maioria desses ensaios,  realmente houve uma redução significativamente maior  na hemoglobina A1C com a insulina Icodec.  Isso é a insulina de uma vez por semana comparada à insulina de uma vez ao dia.  E você pode ver isso nos ensaios, exceto no ONWARDS 4,  que foi feito com pacientes que usavam basal-bolus,  onde era equivalente.  E o mais importante, essa ligeira melhora  na hemoglobina A1C observada com a Icodec não resultou  em aumentos clinicamente significativos da hipoglicemia,  o que é mostrado na parte inferior deste slide, que analisa as taxas  de hipoglicemia inferiores a 54 miligramas por decilitro.  Falarei um pouco mais sobre hipoglicemia mais tarde.  Então, se analisarmos a hipoglicemia, especificamente,  isso seria observar o nível 2 ou hipoglicemia grave.  A glicose é inferior a 54 miligramas por decilitro,  que é três milimolares,  ou requer a assistência de terceiros.

Você pode ver isso nos estudos da Fase 2  e nos ensaios concluídos da Fase 3 em pacientes que nunca usaram insulina.  Portanto, os pacientes que usam agentes orais  e estavam recebendo Efsitora ou Icodec  ou qualquer insulina pela primeira vez.  Havia taxas muito comparáveis  e isso é por paciente por ano,  em hipoglicemia clinicamente significativa.  Vemos isso de forma similar agora para hipoglicemia de nível 2 ou 3  em pacientes que já faziam uso de insulina basal e mudaram  para Icodec ou Efsitora.  Você viu taxas bastante comparáveis de hipoglicemia  clinicamente significativa entre as insulinas de uma vez por semana  e as insulinas uma vez ao dia.  E elas tendiam a parecer um pouco mais altas, você vê à sua esquerda  no estudo da Fase 2 com Efsitora.  Mas devo dizer que, neste estudo,  usamos monitoramento contínuo de glicose ao qual  o paciente e o investigador tinham acesso ao longo  do ensaio.  Estávamos realmente procurando a hipoglicemia,  o que poderia explicar por que havia um pouco mais aqui,  mas certamente não foi mais com a insulina uma vez por semana  com Efsitora em comparação com uma vez ao dia.  Neste caso, foi a insulina Degludeca.  Então, se analisarmos o monitoramento contínuo da glicose, quero dizer,  uma das chaves de todos esses programas tem sido o grande uso  de monitoramento contínuo da glicose.  Isso analisa o estudo de Fase 2 da Efsitora em pacientes  que nunca receberam insulina e você pode ver o tempo e a faixa,  portanto, entre 70 e 180 miligramas por decilitro na referência.  Então na semana 12 e na semana 26, no final do estudo.  E você vê que aumentou com ambas as insulinas.  Realmente não havia diferença  entre as duas insulinas, mas certamente uma diferença  entre a referência e a semana 26.

Se analisarmos pacientes usando Efsitora que mudaram  da insulina basal, novamente,  semelhante entre os dois grupos de Efsitora  e o grupo de insulina Degludeca.  Eles não atingiram a meta que gostaríamos de ver  para tempo e faixa, que é superior a 70%, mas, novamente,  as metas de glicose em jejum  neste estudo não foram muito agressivas  para os grupos de Efsitora.  Era menos de 120 ou menos  de 140 miligramas por decilitro com Efsitora e menos  de 100 miligramas por decilitro com a insulina Degludeca.  Mas, o mais importante, analisamos a variabilidade, e o que você vê  à esquerda está dentro da variabilidade do dia durante o dia,  durante a noite, e nas 24 horas completas com Efsitora  e com a insulina Degludeca.  E você pode ver que numericamente houve menos variabilidade  com Efsitora em comparação com a insulina Degludeca.  Isso pode ter algo a ver com o perfil muito plano  dessa insulina semanal e também a tendência foi haver menos  variabilidade entre os dias  com a insulina uma vez por semana em comparação com a insulina Degludeca.

Se olharmos para o ONWARDS 1, este foi um estudo que analisou  a insulina Icodec versus insulina Glargina em pacientes  que nunca usaram insulina.  Você pode ver aqui que, entre 48 e 52 semanas  e depois entre 74 e 78 semanas,  na verdade, houve não apenas numericamente,  mas uma quantidade significativamente maior de tempo gasto dentro da faixa.  Então, 70 a 180 miligramas por decilitro  com a insulina Icodec em comparação com a insulina Glargina,  e realmente nenhum aumento na hipoglicemia foi visto aqui.

E olhando também para o ONWARDS 2 e 4, esses foram estudos  que analisaram pacientes que estavam mudando  do uso anterior de insulina basal.  Realmente não houve diferença entre os dois no final  desses ensaios em relação ao tempo na faixa, então, novamente,  70 a 180 miligramas por decilitro.  E nenhum excesso significativo de hipoglicemia nesses pacientes.  Eu acredito que uma questão clínica que surge  com essas insulinas de ação ultralonga é que elas causarão mais  hipoglicemia e, potencialmente, hipoglicemia prolongada  se os pacientes inadvertidamente tomarem uma overdose, por exemplo.  E este foi um estudo que procurou especificamente tentar  responder a essa pergunta.  Também respondeu se havia alguma diferença  na resposta contrarreguladora à hipoglicemia.  Portanto, este foi um estudo aberto randomizado.  Houve um ensaio cruzado de dois períodos.  Esses eram pacientes com diabetes tipo 2 que já estavam  em insulina basal com ou sem agentes orais.  E, basicamente, você pode ver que eles foram tratados por seis semanas  com Icodec uma vez por semana ou 11 dias com insulina uma vez por dia,  neste caso, a insulina Glargina. Em algum momento durante esse período de tratamento,  eles receberam uma dose dupla e, posteriormente, uma dose tripla,  de uma das insulinas.

E então eles foram transferidos para o outro grupo.  E o resultado desse estudo foi  que havia uma porcentagem comparável de indivíduos  que experimentaram hipoglicemia clinicamente  significativa.  Com essa overdose de Icodec, não houve diferença  na proporção de pacientes  que experimentaram hipoglicemia significativa em comparação  à insulina Glargina, o que eu considero muito reconfortante.  Também quando os hormônios contrarreguladores foram analisados  durante a hipoglicemia, foram semelhantes  aos da Icodec em comparação com a insulina Glargina.  E também vimos nos dados de CGM que a duração  da hipoglicemia não é diferente da Icodec em comparação  com as insulinas basais de uma vez ao dia.  Outra questão clínica  que eu acho relevante é se o local  onde eu injeto a Icodec, a insulina Icodec, importa.  Pode ser no braço, no abdômen,  na coxa, como outras insulinas?  Este foi um estudo cruzado de três períodos em pacientes  com diabetes tipo 2, novamente em insulina basal com  ou sem agentes orais,  que analisou a farmacocinética,  portanto concentrações da insulina Icodec,  e a farmacodinâmica do efeito na redução da glicose  se for administrada na coxa,  versus o abdômen, versus a parte superior do braço.  E isso analisa a farmacocinética  após uma dose única na coxa, abdômen ou braço,  muito semelhante à esquerda.  E então, em estado estacionário, após várias doses,  não parecia haver diferença se os pacientes  estavam administrando em um desses três locais.  E se analisarmos os efeitos da redução da glicose,  então a farmacodinâmica também não foi diferente.

Portanto, o resultado deste estudo é que parece  que não há diferença em relação às concentrações de Icodec  ou ação da Icodec se for administrada no braço,  no abdômen ou na coxa,  o que eu acho que é ainda mais conveniente para os pacientes.  A última pergunta é: como isso deve ser administrado?  Qual é a dose?  Assim, nos estudos da Icodec, que foram feitos em pacientes usando  agentes orais e estavam iniciando terapia com insulina,  a dose de Icodec inicial foi de 70 unidades.  Então, para obter o equivalente ao que isso significaria  em uma dose diária de insulina basal, você dividiria por sete.  Portanto, eles basicamente começaram  com o equivalente a dez unidades diárias.  Nesses testes, por exemplo, se eles fossem  comparar com a insulina Glargina,  eles começariam com 70 unidades de Icodec e começariam  com dez unidades de insulina Glargina  e, em seguida, aumentos de dose ou titulações, se necessário, foram feitos  uma vez por semana.

E você pode ver o que aconteceu neste estudo em particular  em pacientes que nunca usaram insulina durante as 26 semanas do estudo.  Esse estudo analisa a glicose em jejum, talvez um pouco mais alta  com Icodec no início,  mas não é realmente clinicamente significativa.  Mas certamente ao chegar às quatro semanas,  em média, foram bastante semelhantes.  A situação é diferente em pacientes  que já recebiam insulina basal.  Este é o estudo de Fase 2 que analisou  se é importante usar uma dose de ataque ou não  em alguém que já está tomando insulina basal.  E você pode ver aqui na linha azul escuro  onde você vê a glicose em jejum subindo inicialmente,  isso é sem dose de ataque.  Então o paciente basicamente interrompe a insulina basal que estava usando  e inicia a dose equivalente na insulina semanal  e você vê um pouco de aumento na glicose em jejum.  Isso se deve à longa meia-vida,  a meia-vida de oito dias da insulina Icodec.  Demora um pouco para atingir o estado estacionário.  Mas o que você vê na linha azul claro  é que a glicose em jejum com Icodec está aqui com uma dose de ataque.  Neste estudo em particular, foi o dobro da dose basal de insulina.  Então, por exemplo, se um paciente usava 20 unidades  de insulina basal antes de iniciar a insulina Icodec,  ele teriam começado com 20 vezes 7, então 140 unidades  se não houvesse dose de ataque.  Neste estudo em particular, seria 20 vezes 7,  que é 140, vezes 2, o que seria 280 unidades,  e essa seria a dose de ataque.

O que foi decidido para os ensaios da Fase 3 foi, na verdade,  administrar uma dose única de ataque 50% maior do que a dose  que foi calculada com base na insulina basal anterior.  Então, por exemplo, se um paciente estava em 20 unidades,  a dose calculada sem uma dose de ataque seria 20 vezes 7  ou 140, e aqui você adicionaria 50%,  então 70 unidades a mais, ou 210 unidades.  Portanto, a dose inicial de Icodec em um paciente usando 20 unidades  de insulina basal seria de 210 unidades de administração  ou injeção única.  Então, na semana seguinte, voltaria à dose  que tinha sido calculada basicamente um a um,  digamos, seria 140 unidades.  Então, com relação à titulação após o início,  o que foi feito nos ensaios clínicos foi uma meta de 80  a 130 miligramas por decilitro.  Portanto, se o paciente estiver nessa meta  e o que foi usado foram as três glicoses anteriores ou a glicose  no dia da titulação e nos dois dias anteriores à titulação.  E essa seria a glicose em jejum usando a média  dessas glicoses.  Se estivesse entre 80 e 130, não haveria titulação.  Se a média fosse maior que 130, haveria um aumento  de Icodec de 20 unidades.  Isso seria apenas se convertêssemos na equivalência  diária, seria dividido por sete,  portanto um pouco menos de três unidades.

Com a insulina Glargina, os ajustes  no ensaio foram feitos em três unidades  se a média era maior que 130.  Então, se houvesse uma glicose abaixo de 180,  e, nesse caso, eles usaram a menor das três glicoses,  que era menor que 80, então haveria uma redução  de 20 unidades de Icodec.  E no caso da insulina Glargina,  seria uma redução de três unidades.  Então eu acho que isso é relativamente simples no que diz respeito a descobrir  como titular com essa meta,  de 80 a 130 miligramas por decilitro.  Então, para resumir, há duas insulinas basais semanais que estão  em desenvolvimento, a insulina Icodec que completou a Fase 3  e foi submetida ao FDA.  E a insulina Efsitora alfa,  cujos ensaios clínicos de Fase 3 estão em andamento.  Ambas reduzem efetivamente a glicose e fazem isso  de modo comparável ao que vimos com insulinas basais de uma vez ao dia,  a insulina Glargina U100 ou a insulina Degludeca.  As taxas de hipoglicemia  nos estudos de diabetes tipo 2 foram geralmente baixas  e foram semelhantes nas duas,  com apenas pequenas diferenças  que provavelmente não foram clinicamente significativas.  Outros efeitos colaterais, como ganho de peso,  reações no local da injeção, reações sistêmicas,  imunogenicidade, pareceram semelhantes  com as insulinas uma vez por semana em comparação  com as insulinas basais de uma vez ao dia.

E precisamos de mais informações com relação ao diabetes tipo 1,  em particular, para ver como isso será usado no tipo 1  e dados adicionais nessas populações.  Acho que nos tranquilizamos com os dados de CGM,  bem como o estudo que mostrei com dose dupla  e tripla.  Embora devamos sempre nos preocupar com a hipoglicemia  para qualquer paciente com diabetes que use insulina,  certamente no momento não parece haver nenhum risco aumentado  com as insulinas uma vez por semana  em comparação com as insulinas basais uma vez ao dia.

Muito obrigado pela atenção. 

[CAPÍTULO 3]

Dr. Mathieu:
Olá, meu nome é Chantal Mathieu.  Sou uma endocrinologista de Leuven, Bélgica,  e gostaria de lhe dar boas-vindas à minha perspectiva clínica  sobre insulina uma vez por semana.

Seguem minhas impressões.

Ao conversar com pessoas vivendo com diabetes  quando eu as estava recrutando para participar de ensaios  com insulina uma vez por semana,  obtive muitas informações interessantes.  Em primeiro lugar, havia uma pessoa com diabetes tipo 2  que não recebia injeção de insulina antes, então eu perguntei se  ela gostaria de participar de um ensaio  com insulina uma vez por semana. Ele disse: claro que sim,  por que você me pergunta se eu gostaria de receber  injeção de insulina uma vez por dia ou uma vez por semana?  Mas eu me surpreendi ainda mais com a reação de uma  de minhas pacientes, que estou acompanhando há muito tempo.  Ela recebe várias injeções diárias,  ela estava no estudo ONWARDS 4 com Icodec uma vez por semana,  e estava no grupo que recebia a injeção semanal de insulina.

No final do ensaio, ela ficou muito brava comigo  por eu não eu continuar prescrevendo insulina uma vez por semana.  Então eu perguntei se não era estranho que ela injetasse  insulina no horário das refeições.  Qual é a diferença?  Simplesmente injetar uma insulina basal adicional por dia.  Ela disse, acho que toda injeção conta,  então me dê a insulina uma vez por semana.  As pessoas estão realmente usando dessa forma e, ao final  desta conversa vou mostrar alguns resultados classificados pelos pacientes  dos programas de ensaios clínicos.

Ao falar com médicos, nutricionistas ou educadores,  a situação muda um pouco; comentários de colegas,  por exemplo, revelam medo de acumulação, medo de hipoglicemia,  medo de hipoglicemia prolongada.  Um nutricionista me disse que veremos muito ganho de peso  com tanta insulina.  Por outro lado, os profissionais de cuidados primários dizem:  entendemos a prescrição de insulina uma vez por semana,  temos o agonista do receptor GLP-1 uma vez por semana, estamos prontos!  São perspectivas muito diferentes.

E isso me leva à minha perspectiva clínica geral.  Insulina uma vez por semana para quem?  Temos certeza de que para as pessoas com diabetes tipo 2  que precisam de insulina basal, esta será uma forma muito inteligente  de iniciar a insulina basal, mas também aquelas que já estão  recebendo insulina basal uma vez ao dia se beneficiarão da mudança  para insulina basal uma vez por semana.  Para diabetes tipo 2, há dois estudos  diferentes ainda em andamento, um na Fase 2,  um na Fase 3, Efsitora e Icodec.  Mais dados serão também necessários para encontrar as pessoas  com diabetes tipo 1 que podem se beneficiar  porque eu já posso pensar em alguns perfis que podem se beneficiar  da injeção de insulina basal semanalmente.

Como iniciar a insulina Icodec?  Temos um regime, 70 unidades por semana  em pessoas que nunca receberam insulina e, ao mudar  das insulinas basais que estão sendo usadas diariamente,  você multiplica a dose que está sendo usada diariamente  por sete e, em seguida, adiciona uma dose de ataque única de 50 por cento.  Para o Efsitora, ainda não há uma determinação.  Os estudos da Fase 3 estão em andamento, veremos quais são os conselhos.  Como graduar, novamente Icodec 3 medições SMBGs em jejum  e depois aumento ou redução de 20 unidades por semana. Efsitora, mais dados serão fornecidos.

Então o que fazer com a insulina às refeições nas pessoas  em MDI? Novamente, para Icodec sabemos  que a insulina no horário das refeições pode ser reduzida  e para algumas pessoas poderíamos até interromper a insulina na hora das refeições.  Efsitora, novamente, os dados da Fase 3 estão chegando.  E então hipoglicemia, para Icodec sabemos  que no diabetes tipo 2 não há aumento do risco,  não há mais diferença de duração na apresentação  ou reação, no diabetes tipo 1, um ensaio de Fase 3 ONWARDS 6,  mostrou maior risco de hipoglicemia  para pessoas com diabetes tipo 1.  E no Efsitora, a Fase 2, novamente mostra dados semelhantes  como os que foram apresentados para Icodec, com exceção dos dados  de pessoas com diabetes tipo 1,  mas precisamos de mais dados da Fase 3.  Não mostrei os dados sobre peso,  os aumentos de peso não foram diferentes  entre a insulina semanal e a insulina basal aplicada uma vez ao dia.  Mas o ponto principal, a questão realmente importante é  o que as pessoas com diabetes acham  desse uso de insulina uma vez por semana?  Elas gostam disso?  Portanto, felizmente, muitos dos estudos  que foram realizados incluíram resultados relatados  por pacientes.  Então aqui eu peguei apenas dados do estudo ONWARDS 2,  onde eles usaram pessoas que já usavam insulina basal  e mudaram para Icodec ou degludeca e, como você pode ver,  a satisfação com o tratamento foi maior  com Icodec uma vez por semana do que com degludeca,  e também outros PROs mostraram o mesmo aumento de satisfação  para as pessoas usando insulina basal uma vez por semana.

Ainda assim, nem todas as perguntas foram respondidas,  muitas perguntas ainda aguardam resposta e, a saber,  o que acontece com o exercício?  O que acontece com doença intercorrente?  O que acontece com o jejum?  O que acontece com a hospitalização?  Portanto, os estudos são contínuos, tanto para Efsitora,  que eu já apresentei a você, como para Icodec  para responder a essas perguntas importantes.  Além disso, como devemos voltar  para insulina basal uma vez por dia, se necessário?  Ou como vamos alternar entre Icodec  e Efsitora e vice-versa?  E quanto à gravidez?  E quanto às crianças?  E quanto aos idosos?  Onde ter a opção  de ter uma administração de insulina uma vez por semana pode ser muito  atraente para aqueles que precisam de administração de insulina  por terceiros.  Então, uma última coisa que quero destacar é  que precisaremos de muita comunicação,  muita educação, não apenas para endocrinologistas, mas também  para médicos de cuidados primários, para enfermeiros, para educadores de diabetes,  para nutricionistas, cirurgiões, internistas, pediatras  e, é claro, também para as pessoas que usam insulina uma vez por semana.  Esta é minha conclusão, eu acredito que há um futuro  para esses produtos, mas mais pesquisas são necessárias  para realmente orientar os médicos quanto ao uso desses produtos.

Obrigada. 

[CAPÍTULO 4]             

Dr. Goldenberg:
Olá, sou o Dr. Ron Goldenberg,  um endocrinologista de Toronto, Canadá, afiliado  ao LMC Diabetes and Endocrinology Group.  E eu gostaria de usar minha bola de cristal como você vê  no slide sobre as insulinas uma vez por semana  e analisar as perspectivas futuras  para insulinas de ação ultralonga. 

Seguem minhas impressões.

E os objetivos desta sessão são conhecer o cronograma  da incrível inovação em insulina basal,  incluindo as opções uma vez por semana no futuro  para contemplar o impacto potencial dos dados clínicos  na prescrição de insulinas basais uma vez por semana quando elas  estiverem disponíveis para prescrição na clínica  e, em seguida, analisar o futuro  da combinação de uma proporção fixa  de uma insulina basal uma vez por semana em conjunto  com um agonista do receptor GLP-1 uma vez por semana.

A história da inovação da insulina basal é incrível.  Começamos com a NPH há muitas décadas,  que tem uma meia-vida relativamente curta de 5 a 10 horas  e, ao longo dos anos, houve melhoria contínua  para prolongar a duração da ação das insulinas basais,  começando com os análogos de primeira geração,  que têm uma meia-vida de cerca de meio dia,  passando para os análogos de segunda geração  com meia-vida de cerca de um dia.  Mas agora estamos muito animados ao olhar para o futuro  e, até 2024, espero que tenhamos acesso  à insulina Icodec aplicada uma vez por semana, que tem uma meia-vida  de cerca de oito dias e aproximadamente um ano depois, provavelmente em 2025,  se tudo correr bem, poderemos acessar a insulina Efsitora,  que tem uma meia-vida ainda mais longa, de 17 dias.

Então, olhando para o futuro, minha pergunta é se,  dentre essas opções de uma vez por semana, a insulina uma vez por semana está realmente pronta  para o lançamento, ou seja, os dados são suficientes agora  para podermos usar esses agentes com sabedoria  e segurança na clínica?  Vou usar a analogia do trânsito,  a analogia do farol, para analisar isso.  O farol verde indicará que os dados são bastante impressionantes  e isso será encorajador para nós médicos.  O farol amarelo significaria que há algumas advertências  ou talvez precisemos de mais informações.  E o farol vermelho significaria  que talvez agora, por alguma razão, não estejamos prontos para  usar isso na clínica.

Então vamos começar com o farol verde  e espero convencê-lo de que a eficácia  e os dados de segurança para o diabetes tipo 2 são bastante convincentes  e também questões relacionadas à inércia terapêutica, adesão  e satisfação com o tratamento também serão bastante encorajadoras  no futuro em relação às insulinas basais uma vez por semana.  Então, vamos começar com os dados de eficácia  e de segurança para o diabetes tipo 2.  E o programa da Fase 3  com a insulina Icodec foi concluído  e neste slide você pode ver os três ensaios,  chamados ONWARDS 1, 3 e 5, que foram feitos  em pacientes com diabetes tipo 2 que nunca receberam insulina.  O resultado preliminar desses três ensaios é  que cada um mostrou superioridade glicêmica  a um comparador diário e, em geral, as taxas de hopoglicemia  de nível dois ou três foram incrivelmente baixas.  Portanto, no geral, no programa da Fase 3  para pacientes que nunca usaram insulina, vemos eficácia superior  e um bom perfil de segurança.

Então acredito que assim que estiver disponível na clínica  uma opção de uma vez por semana seria ótima  para pacientes com diabetes tipo 2 que nunca receberam insulina.  Há também dois estudos feitos com pacientes  com diabetes tipo 2 tratados anteriormente com uma insulina basal  como mostrado aqui nos ensaios ONWARDS 2 e ONWARDS 4  e nesses estudos pode-se ver a superioridade  ou não inferioridade da eficácia glicêmica e, novamente,  nenhuma preocupação estatisticamente significativa em relação à  hipoglicemia de nível dois ou três.

Também temos métricas CGM para os três estudos mostrados aqui;  ONWARDS 1, ONWARDS 2 E ONWARDS 4.  E você pode ver que, em comparação com as opções basais diárias,  as métricas de CGM são bastante encorajadoras,  de fato, no ONWARDS 1, o tempo e a faixa foram superiores  em comparação com o comparador basal diário  e em geral vemos taxas muito baixas  de tempo abaixo da faixa.  Portanto, no geral, os ensaios da insulina Icodec da Fase 3  para o diabetes tipo 2 realmente sugerem dados de eficácia  e segurança muito bons.

Além disso, alguns médicos podem estar preocupados com  essa longa duração da ação das insulinas basais,  se haveria o potencial de hipoglicemia muito prolongada  se isso ocorrer e, na reunião da American Diabetes Association,  ouvimos que, na verdade, há uma duração semelhante de hipoglicemia  com a insulina Icodec em comparação a comparadores diários.  Então eu não acho que realmente precisamos nos preocupar  que a hipoglicemia seria mais prolongada  do que em uma opção basal diária.

Temos dados da Fase 2 para a insulina Efsitora, aqui é mostrado um estudo  em pacientes que nunca receberam insulina em que houve não inferioridade  para glicemia e nenhum sinal preocupante relativo a hipoglicemia.  No estudo de Fase 2 de mudança basal da Efsitora,  novamente houve não inferioridade à insulina degludeca  como comparador e uma sugestão de taxas mais baixas de hipoglicemia,  mas isso deve ser interpretado com cautela  porque a meta de glicose em jejum era realmente muito mais alta  do ponto de vista da segurança neste primeiro ensaio  para a opção de uma vez por semana.  Mas certamente nenhuma preocupação de segurança.  Assim, embora os dados da Fase 2 sejam muito encorajadores,  precisaremos de dados confirmatórios da Fase 3,  mas estou convencido agora de que os dados do diabetes tipo 2  para essas insulinas semanais parecem bastante encorajadores.  O programa da Fase 3 para Efsitora está em andamento,  dois ensaios em pacientes que nunca receberam insulina, QWINT 1 e QWINT 2,  e dois estudos com pacientes que receberam insulina,  QWINT3 e QWINT 4.

E a inércia terapêutica?  Seria de se pensar que uma opção de uma vez por semana  facilitaria para os médicos convencer as pessoas  com diabetes tipo 2 a mudar  para uma opção injetável uma vez por semana em vez de  injeção diária.  E essa questão da inércia terapêutica eu considero importante  porque, embora a iniciação de glicemia ruim  de insulina seja geralmente retardada, sabemos que cerca de 30 por cento  das pessoas recusam insulina e apenas 38 por cento  daquelas que recusam iniciam o uso de insulina, geralmente com tempo médio  de início de insulina de mais de dois anos.  Finalmente, o aumento da titulação da insulina basal costuma ser muito lento  e insuficiente na clínica.

Curiosamente, nos ensaios Icodec e Efsitora  que foram concluídos em pacientes que nunca receberam insulina,  a duração média do diabetes era de cerca de 11 a 12 anos,  sugerindo que há muitos pacientes  com diabetes de longa data com controle insatisfatório  e eu suspeito que, se oferecermos a esses indivíduos uma opção de uma vez por semana  em vez de diária, isso os incentivaria  a avançar para a terapia com insulina.  Talvez também a disponibilidade  de um aplicativo de dosagem possa ajudar a neutralizar parte da inércia  em torno de titulação de insulina apropriada e agressiva.

E a adesão?  Então, sabemos do espaço do agonista do receptor GLP-1  que os pacientes preferem uma opção de injeção uma vez por semana  em vez de injeção diária. E agora sabemos do ensaio ONWARDS 5, conforme apresentado  na reunião da ADA, que houve uma pontuação de domínio  estatisticamente mais alta de conformidade com o TRIM-D  na semana 52, com a Icoded aplicada uma vez por semana comparada  a análogos aplicados uma vez ao dia.  E o TRIM-D é uma maneira realmente validada  de avaliar a conformidade em um ensaio clínico.

E a satisfação com o tratamento?  Acreditávamos que os pacientes gostariam de uma opção de uma vez por semana,  mas isso realmente foi agora apresentado,  trata-se da pontuação de satisfação do tratamento  com a insulina Icodec em comparação a comparadores no ONWARDS 2  à esquerda deste slide e ONWARDS 5 à direita.  Os resultados preliminares indicam que  há uma mudança maior estatisticamente significativa  da referência na pontuação de satisfação total com o tratamento favorecendo  a Icodec uma vez por semana em relação a opções comparáveis de uma vez ao dia.  Isso me diz que nossos pacientes  na clínica ficarão felizes com sua experiência  quando prescrevemos insulina uma vez por semana.

Agora, existem algumas preocupações potenciais  com a opção de insulina uma vez por semana , que estão listadas aqui.  Vamos examinar algumas dessas questões  e uma delas é o temor de doses muito altas.  Como você recebe toda a sua dose semanal de uma só vez,  muitos pacientes acabarão tomando doses muito altas  de sua insulina uma vez por semana.  E então este é o tipo de conversa  de que os profissionais de saúde devem estar cientes.  Um paciente pode dizer algo como “ Eu realmente  gosto da insulina uma vez por semana, doutor, mas estou preocupado por estar  recebendo até 350 unidades por semana  e estou injetando uma quantidade muito grande.”  Portanto, esteja preparado para lidar com isso  respondendo da seguinte maneira.  Você realmente precisa saber que 350 unidades de insulina semanal  como Icodec realmente equivalem  a tomar 50 unidades uma vez ao dia.  Então, se você colocar nessa perspectiva,  esse número alto não é tão assustador.  Além disso, como a insulina Icodec é sete vezes mais concentrada,  a 700 unidades por ml o volume que você injeta  com 350 unidades é na verdade o mesmo volume  de 50 unidades de insulina.  Portanto, isso exigirá algum treinamento para os profissionais de saúde,  mas acho que é algo que será muito simples de resolver.

Bem, e a complexidade?  Como a dose e a titulação  iniciais podem parecer um pouco complexas  e na verdade isso é um pouco complicado,  mas pode ser simplificado.  Você tem que saber a dose inicial de insulina  e então o algoritmo de titulação,  se você nunca recebeu insulina ou se você já recebeu  insulina basal antes e está mudando e, como mostrado  no topo deste slide para a insulina Icodec,  pacientes que nunca receberam insulina recebem 70 unidades na primeira injeção  e então você ajusta cerca de 20 unidades para cima, se necessário  para obter melhor glicemia.  Também tem que haver uma dose de ataque e, nos ensaios da Icodec,  quando eles mudaram de uma insulina basal diária,  a dose de ataque inicial foi 10,5 vezes a dose basal diária,  Acho que posso simplificar isso e apenas dizer aos pacientes  para tomar 10 vezes a dose basal diária, portanto, se estiverem  em 40 unidades, sua dose de ataque inicial seria de 400 unidades,  por exemplo.  E na semana 2 eles tomariam sete vezes a dose diária usual  e então eles titulariam em 20 unidades diárias.  É um pouco complicado, mas como qualquer novidade  na medicina, educação  e aprender os protocolos será importante.  Acho que aplicativos de orientação de dosagem e canetas conectadas,  como mostrado aqui, talvez também reduzam um pouco  da complexidade para os pacientes.

Finalmente, existem algumas situações específicas que analisarei  que podem ser preocupantes para essas insulinas de ação ultralonga  e precisamos de mais pesquisa para situações  que aumentam o risco de hipoglicemia.  Por exemplo, e se de repente nos exercitarmos,  ocorrerá hipoglicemia?  E se houver uma doença aguda com redução da ingestão de alimentos?  Ou se um paciente for hospitalizado para cirurgia  ou for submetido a algum procedimento clínico.  Precisamos de respostas para todas essas perguntas.  Felizmente, há um ensaio listado em clinicaltrials.gov,  com a insulina Efsitora analisando a gravidade da hipoglicemia  sob condições de risco aumentado de hipoglicemia.  Espero que isso dê algumas respostas sobre o que acontece  quando você se exercita ou se de repente diminui a ingestão de alimentos  por meio de jejum, por exemplo.  Assim, aguardamos esse estudo com grande interesse. 

Finalmente, como qualquer nova terapia que chega ao mercado,  custo e acesso serão uma preocupação potencial  e foi por isso que coloquei  na analogia do farol amarelo aqui e o  Dr. Banting rolaria em seu túmulo se ouvisse  sobre o preço das insulinas atualmente, pois ele foi citado  como dizendo que a insulina não pertence a ele,  na verdade, pertence ao mundo,  logo depois que ele fez a descoberta,  da insulina há mais de 100 anos junto com seus colegas.  Custo e acessibilidade são um grande problema,  as coisas estão melhorando nos Estados Unidos e outras áreas  do mundo com copagamentos e programas de assistência,  mas se as insulinas uma vez por semana estarão acessíveis  e a preços convenientes é uma pergunta  para a qual realmente precisaremos de uma resposta. 

Finalmente, eu gostaria de falar  para o que estou dando farol vermelho agora  porque acho que precisamos de mais informações,  trata-se dos dados de eficácia e segurança que conhecemos  até agora para o diabetes tipo 1.  Temos dados de resultados preliminares do ONWARDS 6,  que é o ensaio Icodec no diabetes tipo 1.  Na verdade, foi semelhante para a redução de A1C em relação  ao comparador diário, mas houve mais hipoglicemia.  Isso ainda não foi apresentado ou publicado,  e vai exigir alguma explicação  quanto ao motivo de haver mais hipoglicemia.  Mas acho que, a esta altura, além da hipoglicemia  deste ensaio, as outras limitações  e o diabetes tipo 1 será o fato  de que o paciente ainda tem que  injetar a insulina bolus três vezes ao dia  e acho que muitos pacientes com diabetes tipo 2  gostariam da opção de fazer ajustes mais frequentes  em sua insulina basal do que apenas uma vez por semana.  Então por agora eu dou farol vermelho, à medida que mais informações  vierem à tona, talvez isso mude.  Mas agora eu acho que os dados sugerem que precisamos de mais  informações sobre o diabetes tipo 1.

E embora o estudo da Fase 2 com Efsitora  e diabetes tipo 1 pareça bastante encorajador do ponto de vista de  segurança, nós realmente precisamos aguardar os ensaios da Fase 3  com a insulina Efsitora, que é o ensaio QWINT 5 mostrado aqui.  Esse é o resumo geral de “a insulina uma vez por semana está pronta  para lançamento?” e acredito que no geral, se você olhar  para a totalidade das evidências de que, para pacientes com diabetes tipo 2,  depois de aprovada, a insulina uma vez por semana será uma boa opção  para pacientes que nunca receberam insulina e também para aqueles  que desejam a conveniência de uma injeção semanal  para mudar sua insulina basal diária para uma opção uma vez por semana.

Então, antes de terminar, eu gostaria de analisar rapidamente  o futuro e falar sobre os benefícios  de combinar uma insulina basal semanal  com um agonista do receptor GLP-1 semanal.  Portanto, isso faz muito sentido tanto do ponto de vista da  eficácia, onde a combinação seria melhor  do que qualquer agente sozinho, e também do ponto de vista de efeito  colateral, onde o componente GLP-1  dessa combinação conteria o ganho de peso da insulina,  bem como da hipoglicemia e também  devido à lenta titulação relacionada  ao componente de insulina, você pode ter menos náusea em comparação  a prescrever um GLP-1 sozinho.  Então faz todo o sentido  talvez estudar uma combinação de proporção fixa  de uma basal uma vez por semana com um GLP-1 uma vez por semana  e há um produto em desenvolvimento chamado IcoSema,  que é uma combinação com proporção fixa de 350 unidades  de Icodec com 1 miligrama de Semaglutida.  Portanto, esta molécula está sendo estudada em uma Fase 3,  um programa chamado Programa Combinado,  três estudos diferentes analisando pacientes tratados  com insulina basal ou pacientes já em um GLP-1,  e esperamos que em 2023 e 2024, ouviremos os resultados  do programa IcoSema Fase 3.

Então, para analisar o que discutimos e as perspectivas futuras  para essas insulinas basais de ação ultralonga,  acho que podemos esperá-las em 2024 e 2025 e acho que  como médicos, provavelmente as usaremos no diabetes tipo 2  como uma opção de insulina basal ou como uma mudança de uma insulina basal diária.  Precisamos de algumas pesquisas contínuas para abordar algumas questões relacionadas  a coisas como exercícios ou ingestão reduzida de alimentos,  e precisamos de mais dados sobre o diabetes tipo 1.  E no futuro, acho que uma combinação de proporção fixa pode ser uma  maneira conveniente de administrar semanalmente um agonista do receptor GLP-1 junto  com uma insulina basal semanal. 

Muito obrigado pela atenção. 

[CAPÍTULO 5]

Paciente:
Olá, meu nome é Saul  e moro em Aalborg, a quarta maior cidade da Dinamarca,  Norte da Europa, onde resido há 30 anos.  Moro sozinho desde que minha mulher faleceu há três anos.  Tenho uma filha de 43 anos e um filho de 37 anos.  Minha filha também mora em Aalborg, muito perto,  meu filho mora em Copenhague e eu tenho quatro netos.  Sou aposentado, mas durante minha vida profissional trabalhei  no departamento financeiro de pequenas  e médias empresas como gerente financeiro,  controller financeiro e diretor financeiro.  Sempre tive, portanto, uma vida inativa  com pouco exercício durante minha vida diária e, devido  a uma lesão no joelho quando eu era jovem,  não tenho me exercitado muito  em meu tempo livre.

Fui diagnosticado com diabetes tipo 2  pelo meu clínico geral em 1994  e nos dois primeiros anos, não tive nenhum outro tratamento  além de mudar a dieta e caminhar duas a três vezes por semana.  Naquela época também fui diagnosticado  com pressão alta e colesterol alto,  para os quais fui colocado em tratamento com comprimidos.  Além disso, há algo de errado com meus rins,  e, no momento, não recebo nenhum tratamento para isso.

A partir de 1996 comecei um tratamento  para diabetes com comprimidos.  A quantidade e a marca  dos comprimidos variou ao longo dos anos.  Depois de algum tempo, passei a não tolerar um  dos comprimidos e tive que mudar para outro produto.  Uma vez fui diagnosticado com ataque cardíaco, mas na verdade não  era um ataque cardíaco, eu simplesmente  não tolerava um dos comprimidos.  Quando comecei o tratamento com comprimidos,  o tratamento de [inaudível] meu diabetes foi transferido  do meu clínico geral para o departamento de endocrinologia  do hospital local com consultas a cada seis meses.

A partir de aproximadamente 2015 comecei a tratar  meu diabetes com insulina.  Antes de começar a autoinjeção de insulina,  uma enfermeira me disse como fazer, o que saber  ao receber tratamento com insulina e a quais sinais  eu deveria estar atento  ao medir meus níveis de açúcar no sangue e o que fazer  se meu nível de açúcar no sangue ficasse muito baixo.  Quais frutas e sucos ter na cozinha  para ajudar a reduzir o açúcar no sangue.  Minha esposa estava me ajudando enquanto eu aprendia isso e ela me ajudou  quando tive perguntas ou preocupações.  Minha mulher era enfermeira, então foi uma grande ajuda no começo,  quando tudo era novo.  Estive em diferentes tipos de insulina de acordo com  os regulamentos das autoridades  quanto às insulinas mais baratas que tomo agora  como insulina de longa duração uma vez ao dia.

Hoje estou tomando minha insulina de longa duração uma vez pela manhã  e meço meu açúcar no sangue três vezes ao dia antes de comer;  de manhã, ao meio-dia e à noite.  Estou feliz com isso no momento e só tenho  que levar algo para comer  se eu passar dos meus horários habituais de refeição durante o dia.  Por exemplo, se eu jogar golfe desde a manhã  até a tarde, preciso levar algo para comer  para evitar um nível de açúcar no sangue muito baixo.

Estou feliz com meu tratamento de diabetes  com insulina de longa duração e estou feliz por não estar  em insulina de curta duração, onde você tem  que tomar injeções antes de cada refeição.  Acho interessante que pesquisas estejam sendo feitas  para melhorar o tratamento do diabetes tipo 2  com insulina de ação ultralonga, e com certeza mudarei  para ela caso se torne disponível na Dinamarca.  Vejo benefícios para mim como paciente em mudar  para insulina de ação ultralonga porque espero  que meus níveis de açúcar no sangue sejam mais estáveis ao longo do  período entre as injeções de insulina de ação ultralonga  que possivelmente requer menos testes do nível de açúcar no sangue.

Por exemplo, quando penso que pode ser possível  testar três vezes ao dia, no início e no fim  do período entre as injeções de insulina de ação ultralonga,  e apenas uma ou duas vezes por dia no meio do período.  Isso também significa que não preciso garantir  que eu tenha 5 a 10 minutos todas as manhãs para testar meu açúcar no sangue  e injetar insulina.  Isso também tornaria minha rotina diária mais fácil.  Não é muito chato injetar, mas é sempre um pequeno incômodo  ter que injetar toda manhã; mudar para  uma vez por semana facilitaria minha vida.  Menos insulina para levar em viagens, e poderia ser mais fácil  encontrar uma geladeira para manter a insulina fria ao viajar.  Eu acho que viajar também será mais fácil quando eu não tiver  que carregar tantas agulhas de insulina e material de teste para minha viagem  e, se minha viagem durar menos de uma semana, eu não preciso  levar nada, e isso será uma grande melhoria  da minha rotina diária.  Quando eu visito meu filho em Copenhague, não preciso  levar insulina se eu for ficar apenas alguns dias  e eu teria mais liberdade por não ter que pensar  no meu diabetes nem me preocupar com os níveis  de açúcar no sangue o tempo todo.  O risco de ter que encontrar um medicamento de substituição durante uma  viagem também seria reduzido se eu não tivesse que levar  tanta insulina, agulhas e material de teste  comigo nas viagens.  Acho que eu ainda teria que carregar frutas  ou barras de energia ao jogar golfe e velejar,  mas apenas como precaução se algo der errado  e de repente meu açúcar no sangue estiver muito baixo e não tanto  quanto preciso fazer atualmente, sempre levando comigo um ou dois sanduíches  para o campo de golfe.

Embora eu nunca tenha participado de um ensaio clínico,  Fico muito feliz em ver que há pesquisadores pensando  em melhorar a vida dos pacientes com diabetes.  Precisamos de qualidade de vida e isso às vezes pode ser difícil  quando temos que pensar constantemente em nossa doença.  Não tenho certeza se eu teria me voluntariado  para um ensaio clínico se tivesse sido realizado na Dinamarca,  mas eu ficaria muito feliz em falar com meu médico  sobre isso para que pudéssemos criar um plano para testar o medicamento  ou iniciá-lo assim que fosse aprovado na Europa.  Estou ansioso para ter a chance de ser um  dos primeiros pacientes na Dinamarca  a tomar insulina de ação ultralonga,  principalmente para que eu possa melhorar minha qualidade de vida.  Não consigo imaginar como seria ser diagnosticado  com diabetes tipo 2  e receber imediatamente insulina de ação prolongada.  Eu nunca teria que passar por todos os altos  e baixos de ajustar meu medicamento e me acostumar com  a insulina da forma que me acostumei há muitos anos.  A vida seria mais simples desde o início  e não como nos velhos tempos. 

Estou muito satisfeito que seus resultados de ensaios clínicos listados  aqui hoje são positivos e oferecem uma nova opção de tratamento potencial  no futuro próximo.  Parece que com resultados como estes,  é provável que aconteça em breve.  Eu ficaria muito feliz se também fosse aprovado para uso  em pacientes na Dinamarca e Europa.  Não conheço muitos pacientes com diabetes na minha rede.  Não costumo me comunicar com outros pacientes com diabetes,  Eu limito essas conversas aos meus enfermeiros e médicos.  No entanto, se eu tivesse uma conexão maior com a comunidade de diabéticos,  Eu certamente diria a eles que isso está potencialmente chegando  e os benefícios que vejo de receber insulina  por meio de uma injeção uma vez por semana.